Primaire doelstelling: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van TAK-018 bij postoperatieve proefpersonen met CD na laparoscopische ileocecale resectie met primaire anastomose.Secundaire doelstellingen: Het beoordelen van de impact…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primair eindpunt voor dit onderzoek is het percentage proefpersonen dat
behandelingafhangende bijwerkingen (TEAE*s) of ernstige bijwerkingen (SAE*s)
ervaart vanaf het toedienen van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel op D1
tot en met de behandeling en follow-up die 30 dagen na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel eindigt voor proefpersonen die stoppen en W30 (d.w.z. 30
dagen na de endoscopie in W26 die 3 maanden na het toedienen van de laatste
dosis onderzoeksgeneesmiddel plaatsvindt) voor proefpersonen die het onderzoek
afronden.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten voor dit onderzoek omvatten: endoscopische remissie
(Rutgeerts-score * i1, bepaald door een centrale lezer) in W12 en W26,
endoscopisch recidief (Rutgeerts-score * i2, bepaald door een centrale lezer)
in W12 en W26; fecaal calprotectine (FCP) > 135 µg/g in W3, W6, W12, W18 en
W26; en plasma dalconcentraties van TAK-018.
Achtergrond van het onderzoek
Veel patiënten met de ziekte van Crohn moeten een resectie van hun zieke darm
ondergaan, omdat medicatie niet meer werkt of omdat complicaties zoals stenose
(vernauwing) en/of perforatie hebben plaatsgevonden. Deze interventie leidt
meestal tot een snel herstel en verdwijning van symptomen. De ziekte van Crohn
doet zich helaas doorgaans opnieuw voor in de dunne darm proximaal van waar de
dunne darm en de dikke darm met elkaar verbonden zijn. Dit proces kan jaren
duren voordat u nieuwe symptomen krijgt, maar op het niveau van de slijmvliezen
darmweefsel) kan dit al weken na de operatie worden gezien. Daarom is er
behoefte aan de ontwikkeling van geneesmiddelen die het opnieuw optreden van CD
kunnen voorkomen, zodat de ziekte wegblijft en er geen verdere operaties nodig
zijn. Tot dusver werden er geen behandelingen goedgekeurd voor deze specifieke
situatie. Men biedt veel patiënten aan om door te gaan met de behandelingen die
zij gebruikten voorafgaand aan de operatie, maar het bewijs dat dit een
effectieve aanpak is, is beperkt. Onder de factoren die betrokken zijn bij het
veroorzaken van (het opnieuw optreden van) CD, wordt een gebrek aan balans
onder de soorten bacteriën die in de darm leven beschouwd als cruciaal.
TAK-018 is een tablet dat oraal (via de mond) wordt ingenomen. Het wordt
beoordeeld als een mogelijke behandeling van de CD. TAK-018 werkt door het
blokkeren van een type darmbacterie die de darmwand binnendringt. De bacterie
kan vervolgens de ontsteking opwekken en de voortdurende ontsteking en
beschadiging van de darmwand die bij de CD optreedt in stand houden.
TAK-018 is een onderzoeksgeneesmiddel. *Onderzoek* betekent dat het
onderzoeksgeneesmiddel wordt onderzocht en nog niet door de instanties in
Nederland of in enig ander land is goedgekeurd.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van
TAK-018 bij postoperatieve proefpersonen met CD na laparoscopische ileocecale
resectie met primaire anastomose.
Secundaire doelstellingen: Het beoordelen van de impact van TAK-018 (d.w.z.
vroeg *proof-of-concept*) op darmontsteking op basis van endoscopisch recidief
en seriële metingen van fecaal calprotectine. Het karakteriseren van de PK van
TAK-018 bij postoperatieve proefpersonen met CD na laparoscopische ileocecale
resectie met primaire anastomose.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek naar
TAK-018 (eerder EB8018 genoemd) bij in totaal 45 tot 75 postoperatieve
proefpersonen met de ziekte van Crohn (CD) na laparoscopische ileocecale
resectie met primaire anastomose. Alle in aanmerking komende proefpersonen
worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar TAK-018 lage dosis (0,30
g genomen tweemaal daags [b.i.d.]), TAK-018 hoge dosis (1,5 g genomen b.i.d.),
of placebo (b.i.d.) gedurende een behandelingsperiode van 12 weken.
Proefpersonen ontvangen de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1
(D1, binnen 72 uur na de operatie) en nemen het tweemaal daags onmiddellijk na
een maaltijd in (bijv. ontbijt en avondeten) met water, ongeveer 8 tot 12 uur
na elkaar. Proefpersonen leggen tijdens de behandeling kliniekbezoeken af in
week 3 (W3), week 6 (W6) en week 12 (W12) en follow-upbezoeken aan de kliniek
(zonder behandeling) in week 18 (W18) en week 26 (W26) en een telefoontje als
follow-up voor veiligheid in week 30 (W30).
Er worden bij alle kliniekbezoeken vóór de operatie en tijdens de
behandelingsperiode bloedmonsters afgenomen na de eerste en meerdere doses voor
het karakteriseren van ziekteprogressie, respons op onderzoeksgeneesmiddel,
veiligheidsparameters en de farmacokinetiek (PK) van TAK-018. Proefpersonen
zullen ook ontlastingsmonsters verzamelen vóór de operatie tijdens de
screeningsperiode en in W3, W6, W12, W18 en W26. Fecaal calprotectine wordt
gemeten vóór de operatie tijdens de screeningsperiode en bij elke verzameling
van ontlasting. Endoscopische beoordelingen worden uitgevoerd aan het eind van
de behandelingsperiode van 12 weken (W12) en herhaald in W26. Intestinaal
resectieweefsel wordt verzameld bij de operatie en biopsies worden uitgevoerd
in W12 en W26. Proefpersonen die tijdens het onderzoek klinisch of endoscopisch
recidiveren (Rutgeerts-score *i2) stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel,
ontvangen de institutionele standaardzorg die op hun onderzoekslocatie wordt
gebruikt, leggen 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel een bezoek bij
voortijdige beëindiging af, en stoppen met het onderzoek. Het einde van het
onderzoek zal plaatsvinden bij W30, via een telefoontje, als follow-up voor
veiligheid.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Aangezien de meeste patiënten met de ziekte van Crohn (CD) uiteindelijk een darmresectie nodig hebben, vormt postoperatief recidief een aanzienlijke last voor de CD-populatie. Ziekteherhaling op histologisch niveau wordt waargenomen binnen dagen na ileocolonische anastomose. De meeste CD-therapieën, zoals probiotica, aminosalicylaten, thiopurines, steroïden, antibiotica en biologische producten, hebben negatieve of dubbelzinnige resultaten opgeleverd wat betreft het voorkomen van terugval. Vanwege het unieke werkingsmechanisme (MOA) blokkeert TAK-018 de pathobiont-ingang die ten grondslag ligt aan chronische ontsteking en darmwandbeschadiging die wordt waargenomen bij patiënten met CD. Deze MOA verschilt van de conventionele aanpak van het neutraliseren van ontstekingsmediatoren zoals TNF-alfa en IL-23, waardoor patiënten met CD remissie kunnen behouden zonder levenslange immuunsuppressie. Het doel van deze fase 2a, gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde studie is het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en vroege proof of concept van TAK-018 voor de preventie van postoperatieve CD herhaling.
Inschatting van belasting en risico
Gelieve de verschillende protocolgebeurtenissen met een gedetailleerd overzicht
van de verschillende visites, testen en onderzoeken in het protocol te vinden
onder paragraaf 9.3. De risico's geassocieerd met deze studie worden beschreven
in de patiënteinformatie, paragraaf 6.
Publiek
Landsdowne Street 40
Cambridge, MA 02139
US
Wetenschappelijk
Landsdowne Street 40
Cambridge, MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van *18 jaar oud of plaatselijke
meerderjarige leeftijd bij het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming
2. Proefpersoon heeft een gedocumenteerde diagnose van CD, bevestigd door
endoscopische biopsie vóór resectie of door weefsel dat bij de resectie
verkregen is.
3. Proefpersoon ondergaat laparoscopische ileocecale resectie met primaire
anastomose binnen 72 uur na de randomisatie (D1). Bevestiging dat er na de
resectie geen actieve ziekte is achtergebleven wordt gebaseerd op de
documentatie van de chirurg in het operatieverslag.
4. Postoperatieve stopzetting van alle gelijktijdige medicaties die specifiek
gerelateerd zijn aan de behandeling van CD. Dit omvat behandeling met
anti-tumornecrosefactor en anti-integrine, anti-IL 12/23, thiopurines en andere
immunomodulatoren, steroïden, 5-aminosalicylaten en antibiotica.
5. Proefpersoon heeft de orale inname hervat en kan tabletten binnen 72 uur na
de operatie inslikken.
6. Als de vrouw van vruchtbare leeftijd is, moet de proefpersoon akkoord gaan
om aan de anticonceptievereisten te voldoen.
7. Een mannelijke proefpersoon die niet gesteriliseerd is en seksueel actief
met een vrouwelijke partner van vruchtbare leeftijd, moet ermee instemmen om te
voldoen aan de door het protocol gedefinieerde anticonceptievereisten.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Proefpersoon heeft actieve perianale CD.
2. Proefpersoon heeft > 3 eerdere chirurgische ingrepen ondergaan voor CD.
3. Proefpersoon heeft macroscopisch actieve CD die op het moment van de
operatie niet gereseceerd is.
4. De mate van gereseceerde dunne darm is groter dan 100 cm of de proefpersoon
wordt beschouwd als een risico voor korte darm syndroom.
5. Proefpersoon heeft belangrijke intraoperatieve of postoperatieve
complicaties zoals een lekkende anastomose, infectie op de plaats van de
chirurgie, of is niet in staat om orale inname te verdragen.
6. Proefpersoon is niet in staat of niet bereid om ileocolonoscopische
procedures te ondergaan of heeft er contra-indicaties voor, zoals bepaald door
de onderzoeker.
7. Proefpersoon heeft onvoldoende renale of hepatische functie na de operatie
en vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op basis van
laboratoriumparameters, waaronder: totaal bilirubine >1,5 x de bovenlimiet van
normale waarde (ULN) van de instelling tenzij de proefpersoon bekend syndroom
van Gilbert heeft dat het verhoogde bilirubine kan verklaren, serum
alanine-aminotransferase > 3 x de ULN van de instelling, creatinine > 1,5 x de
ULN van de instelling of geschatte creatinineklaring < 50 ml/minuut/1,73 m2
voor proefpersonen met serumcreatinineconcentraties boven de limieten van de
instelling.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-000886-19-NL |
| Ander register | IRAS nr: 266345 / NCT nr: NCT03943446 |
| CCMO | NL71098.018.19 |