Een fase 1, gerandomiseerd, dubbelgeblindeerd, placebo-gecontroleerd, meervoudig oplopende dosering studie om de veiligheid, tolerantie en farmacokinetiek van NPT189 bij gezonde proefpersonen te evalueren

NPT189 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van amyloïdose. Amyloïdose is een verzamelnaam voor een groep van zeldzame
ziektes die gekenmerkt wordt door ophoping van abnormale eiwitten (zogenoemde
amyloïden) in verschillende organen. Deze eiwitten hebben een iets andere
structuur waardoor deze onderling aan elkaar plakken en moeilijker door het
lichaam opgeruimd kunnen worden. Dit zorgt vaak voor problemen in de organen
waarin deze eiwitten ophopen. Er zijn verschillende types amyloïdose,
afhankelijk van het type amyloïd en waar in het lichaam de ophoping
plaatsvindt. Algemene symptomen van deze ziekte kunnen zijn; vlekken op de
huid, ernstige vermoeidheid, gewrichtspijn, kortademigheid, zwakheid en
tintelingen en een doof gevoel in benen en voeten. Er is op het moment geen
genezing mogelijk voor amyloïdose. Behandelingen zijn gericht op het bestrijden
van de symptomen en vertragen alleen de ziekte. Amyloïdose kan dodelijk zijn,
helemaal wanneer de ophoping in het hart en de nieren gebeurt. NPT189 bind aan
deze amyloïd eiwitten en het wordt onderzocht of het de ophoping van deze
eiwitten in organen kan onderdrukken en kan opbreken in stukjes zodat het
afgevoerd kan worden uit het lichaam.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe veilig het nieuwe middel
NPT189 is en hoe goed het wordt verdragen als het aan gezonde vrijwilligers
wordt toegediend. NPT189 is al eerder aan mensen toegediend. Het is ook eerder
in het laboratorium getest en op dieren. NPT189 wordt in verschillende sterktes
getest.

Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre NPT189 in het lichaam wordt
omgezet en uitgescheiden. Tevens wordt naar het effect van NPT189 op het
lichaam gekeken.

De effecten van NPT189 worden vergeleken met de effecten van een placebo.

Het onderzoek bestaat uit 5 periodes in het onderzoekscentrum waarin de
vrijwilliger gedurende 4 dagen (3 nachten) in het onderzoekscentrum zal
verblijven. Na de 5e periode volgen er 4 korte bezoeken aan het
onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken vinden plaats op ongeveer Dag 35, 42, 56
en 84.

Dag 1, 8, 15, 22, en 29 zijn de dagen waarop het onderzoeksmiddel wordt
toegediend. De vrijwilliger wordt om 10:00 uur op de ochtend voorafgaand aan de
dag van elke toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum
verwacht. De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 3 van elke
periode.

De vrijwilliger krijgt elke periode eenmaal NPT189 of placebo als een
intraveneus infuus (oplossing van het middel direct in een bloedvat
toegediend). Dit infuus duurt ongeveer 1 uur.

Of de vrijwilliger NPT189 of placebo krijgt, wordt door loting bepaald. Per
groep krijgen 6 vrijwilligers NPT189 en 2 vrijwilligers placebo. Zowel de
vrijwilliger als de verantwoordelijke arts weten niet of de vrijwilliger NPT189
of placebo krijgt; dit noemen wij een dubbel geblindeerd onderzoek. Als het
voor de gezondheid van de vrijwilliger belangrijk is, bijvoorbeeld in geval van
een ernstige bijwerking, kan dit tijdens het onderzoek wel worden opgezocht.

Uit veiligheidsoverwegingen zullen in elke groep in eerste instantie 2
vrijwilligers het onderzoeksmiddel toegediend krijgen. Eén vrijwilliger zal
NPT189 toegediend krijgen en 1 vrijwilliger zal placebo toegediend krijgen. Na
de toediening wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel
in deze 2 vrijwilligers zorgvuldig onderzocht. Als er binnen 48 uur na
toediening geen problemen zijn met de veiligheid en verdraagbaarheid, dan
zullen de overgebleven 6 vrijwilligers in Groep 1 het onderzoeksmiddel
toegediend krijgen (5 zullen NPT189 krijgen en 1 zal placebo krijgen).

In onderstaande tabel staan de geplande doseringen in elke groep. De doseringen
van Groepen 2 en 3 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de
vorige groep(en). De dosering zal echter niet lager zijn dan 2,0 mg/kg en niet
hoger dan 12,5 mg/kg. De dosering zal alleen worden verhoogd als de lagere
dosering in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische
Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het oordeel
van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet.

Groep Dosis
1 NPT189 2,0 mg/kg of placebo
2 NPT189 5,0 mg/kg of placebo*
3 NPT189 12,5 mg/kg of placebo*
* Indien de dosering hoger of lager dan gepland zal zijn, wordt de vrijwilliger
hierover mondeling geïnformeerd.

De vrijwilliger krijgt elke periode eenmaal NPT189 of placebo als een intraveneus infuus (oplossing van het middel direct in een bloedvat toegediend). Dit infuus duurt ongeveer 1 uur. Of de vrijwilliger NPT189 of placebo krijgt, wordt door loting bepaald. Per groep krijgen 6 vrijwilligers NPT189 en 2 vrijwilligers placebo. Zowel de vrijwilliger als de verantwoordelijke arts weten niet of de vrijwilliger NPT189 of placebo krijgt; dit noemen wij een dubbel geblindeerd onderzoek. Als het voor de gezondheid van de vrijwilliger belangrijk is, bijvoorbeeld in geval van een ernstige bijwerking, kan dit tijdens het onderzoek wel worden opgezocht. Uit veiligheidsoverwegingen zullen in elke groep in eerste instantie 2 vrijwilligers het onderzoeksmiddel toegediend krijgen. Eén vrijwilliger zal NPT189 toegediend krijgen en 1 vrijwilliger zal placebo toegediend krijgen. Na de toediening wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel in deze 2 vrijwilligers zorgvuldig onderzocht. Als er binnen 48 uur na toediening geen problemen zijn met de veiligheid en verdraagbaarheid, dan zullen de overgebleven 6 vrijwilligers in Groep 1 het onderzoeksmiddel toegediend krijgen (5 zullen NPT189 krijgen en 1 zal placebo krijgen). In onderstaande tabel staan de geplande doseringen in elke groep. De doseringen van Groepen 2 en 3 kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de vorige groep(en). De dosering zal echter niet lager zijn dan 2,0 mg/kg en niet hoger dan 12,5 mg/kg. De dosering zal alleen worden verhoogd als de lagere dosering in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet. Groep Dosis 1 NPT189 2,0 mg/kg of placebo 2 NPT189 5,0 mg/kg of placebo* 3 NPT189 12,5 mg/kg of placebo* * Indien de dosering hoger of lager dan gepland zal zijn, wordt de vrijwilliger hierover mondeling geïnformeerd.

Omdat herhaalde doseringen van NPT189 nog niet eerder aan mensen zijn
toegediend, kunnen er onbekende bijwerkingen zijn. In mensen die een enkele
dosering van NPT189 (tot 25 mg) werd NPT189 goed verdragen.

In apen die meerdere doseringen van NPT189 toegediend kregen, zijn geen
negatieve bijwerkingen gezien op bijvoorbeeld lichaamsgewicht, eetlust en
klinische labonderzoeken. Bij een aantal apen werden huidirritaties gezien op
de plek van het infuus na herhaalde toediening. Deze genazen echter zonder
verdere behandeling.

Het mogelijk dat de vrijwilliger negatief reageert op NPT189 tijdens het infuus
of hierna, met bijvoorbeeld misselijkheid, verlaagde bloeddruk,
ademhalingsmoeilijkheden of huiduitslag.

Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nog onbekend zijn.

Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule (slangetje in een ader
in de arm) kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer 400 milliliter (mL) bloed bij de
vrijwilliger af.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de armen, borst en benen geplaatst.
Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en
jeuk) veroorzaken.