Een fase 1, open-label, niet-gerandomiseerd onderzoek in 2 perioden met vaste sequentie naar absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van 14C-PF-06651600 en om de absolute biologische beschikbaarheid en de geabsorbeerde fractie van PF-06651600 te bepalen bij gezonde mannelijke deelnemers met gebruik van een 14C-microtracer

PF-06651600 is een experimenteel middel omdat het nog niet is goedgekeurd voor
gebruik als een medicijn. PF-06651600 is een middel dat mogelijk zal kunnen
worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuun- en ontstekingsziekten. Bij
deze ziekten is het immuunsysteem ontregeld en valt het gezonde cellen in het
lichaam aan. Dit overactieve immuunsysteem kan ook leiden tot ontsteking.

PF-06651600 is een zogenaamde Januskinase 3 (JAK3) blokker. JAK3 is een eiwit
dat betrokken is bij de afweerreactie. Men denkt dat door het onderdrukken van
dit kinase PF-06651600 zich specifiek zal richten op de ontstekingsmechanismen
die betrokken zijn bij ontstekingsziekten, zoals colitis ulcerosa, alopecia
areata, reumatoïde artritis en vitiligo, met behoud van normale afweerreactie.

Het doel van dit onderzoek is om te onderzoeken hoe snel en in welke mate
PF-06651600 door het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden. In dit onderzoek
worden doseringen PF-06651600 gebruikt die gelabeld zijn met een zeer lage
dosis radioactief middel (14C). Zodoende is het mogelijk om PF-06651600 te
volgen in het bloed, de urine en ontlasting.

In dit onderzoek wordt ook onderzocht hoe veilig het middel PF-06651600 is en
hoe goed het wordt verdragen wanneer het wordt toegediend aan gezonde
vrijwilligers. PF-06651600 is al eerder aan mensen toegediend. Verder wordt ook
de smaak van het drankje met PF-06651600 beoordeeld.

De vrijwilliger zal 1 dag voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksmiddel (dag -1) in het onderzoekscentrum worden opgenomen. Het
eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 perioden. Tijdens de eerste periode blijft
de vrijwilliger gedurende minimaal 5 dagen (4 nachten) en maximaal 15 dagen (14
nachten) in het onderzoekscentrum. De tweede periode begint 16 dagen na
toediening van het onderzoeksmiddel in de eerste periode, en de vrijwilliger
zal voor maximaal 8 dagen (7 nachten) in het onderzoekscentrum blijven.

In periode 1 op dag 1 krijgt de vrijwilliger PF-06651600 met het radioactieve
label als een drankje van 240 ml. De vrijwilliger moet een vragenlijst invullen
om de smaak te beoordelen onmiddellijk nadat hij de oplossing met het
onderzoeksmiddel heeft gedronken, en dan opnieuw na 5, 10 en 20 minuten.

In periode 2 op dag 1 krijgt de vrijwilliger PF-06651600 zonder het
radioactieve label als een drankje van 240 ml, net als in periode 1. Ongeveer
30 minuten na het drankje krijgt de vrijwilliger PF-06651600 met het
radioactieve label als een intraveneus infuus van 10 ml (oplossing van het
middel dat rechtstreeks in een bloedvat wordt toegediend). Het infuus duurt
ongeveer 5 minuten.

In periode 1 op dag 1 krijgt de vrijwilliger PF-06651600 met het radioactieve label als een drankje van 240 ml. De vrijwilliger moet een vragenlijst invullen om de smaak te beoordelen onmiddellijk nadat hij de oplossing met het onderzoeksmiddel heeft gedronken, en dan opnieuw na 5, 10 en 20 minuten. In periode 2 op dag 1 krijgt de vrijwilliger PF-06651600 zonder het radioactieve label als een drankje van 240 ml, net als in periode 1. Ongeveer 30 minuten na het drankje krijgt de vrijwilliger PF-06651600 met het radioactieve label als een intraveneus infuus van 10 ml (oplossing van het middel dat rechtstreeks in een bloedvat wordt toegediend). Het infuus duurt ongeveer 5 minuten. Periode 1 Uitspoeling Dag -1 Dag 1 Tussen dag 5* en 14 16 dagen tussen dag 1 van periode 1 en dag 1 van periode 2 Opname in het onderzoekscentrum PF-06651600 met label Ontslag (200 mg oraal) Periode 2 Dag -1 Dag 1 Tussen dag 7 Opname in het onderzoekscentrum PF-06651600 zonder label Ontslag (200 mg, oraal) + gelabeld PF-06651600 (60 µg, intraveneus.)

1. Vaak gemelde bijwerkingen
PF-06651600 werd onderzocht bij gezonde vrijwilligers (in enkelvoudige dosissen
tot 800 mg en meervoudige dosissen van maximaal 400 mg per dag), proefpersonen
met reumatoïde artritis (ontsteking in gewrichten die pijn, stijfheid, zwelling
en soms vernietiging van gewrichten veroorzaakt) (aan een dosis van 200 mg per
dag) en proefpersonen met alopecia areata (pleksgewijze kaalheid) (aan een
inductiedosis van 200 mg per dag gedurende 4 weken, gevolgd door een
onderhoudsdosis van 50 mg per dag). In al deze studies met mensen was
PF-06651600 over het algemeen veilig en werd het goed verdragen. Er zijn ook
lopende onderzoeken van PF¬06651600 bij patiënten met colitis ulcerosa
(ontsteking en zweren van de dikke darm en het rectum) en proefpersonen met de
ziekte van Crohn. De bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 1 op de 20
proefpersonen met alopecia areata die voor maximaal 24 weken PF-06651600
kregen, waren hoofdpijn, infecties van de opperste luchtwegen, acne, diarree,
misselijkheid en huidinfecties.

2. Heractivering van virussen
Bepaalde virussen kunnen in het lichaam opgeslagen worden en kunnen opnieuw
worden geactiveerd (wakker worden) en negatieve effecten veroorzaken. In
studies naar PF-06651600 en andere gelijkaardige geneesmiddelen heeft
heractivering van het waterpokkenvirus (herpes zoster) gordelroos veroorzaakt
(een pijnlijke of branderige huidaandoening) en heractivering van het herpes
simplex-virus veroorzaakte koortslip of koortsblaren in de mond of genitale
zweren. We weten niet of PF-06651600 of andere gelijkaardige geneesmiddelen
zouden kunnen leiden tot de heractivering van hepatitisvirussen. De
vrijwilliger mag niet deelnemen aan het onderzoek als uit het bloedonderzoek
blijkt dat de vrijwilliger hepatitis B- of C-virussen heeft gehad. Tijdens het
onderzoek moet de vrijwilliger de onderzoeksarts meteen opbellen als hij denkt
dat hij gordelroos, zweren in de genitale zone of koortslip heeft.

3. Ernstige of ongebruikelijke infecties
PF-06651600 is een onderzoeksmiddel dat het immuunstelsel beïnvloedt. Het kan
het vermogen verminderen van het lichaam om infecties te bestrijden, wat leidt
tot meer ernstige infecties of infecties die gewoonlijk niet voorkomen bij
mensen met een normaal immuunstelsel. Sommige mensen hebben ernstige infecties
of ongebruikelijke infecties gehad tijdens inname van PF-06651600 of andere
gelijkaardige medicatie. DE VRIJWILLIGER mag niet met PF-06651600 beginnen als
de vrijwilliger eender welke infectie heeft. Nadat de vrijwilliger met
PF¬06651600 begint, moet de vrijwilliger onmiddellijk uw onderzoeksarts
opbellen als de vrijwilliger eender welke symptomen van een infectie heeft.
Symptomen van een infectie omvatten mogelijk koorts, gewichtsverlies,
overmatige vermoeidheid of andere symptomen specifiek voor de plaats van de
infectie, zoals een aanhoudende hoest. PF-06651600 kan het meer waarschijnlijk
maken dat de vrijwilliger infecties krijgt of kan een infectie die de
vrijwilliger al heeft, erger maken.

4. Kanker
PF-06651600 kan het risico op bepaalde types kanker verhogen door de manier te
veranderen waarop het immuunstelsel zich verdedigt tegen kanker. Lymfomen en
andere kankers, waaronder huidkankers, werden gemeld bij patiënten die
geneesmiddelen innamen die op een gelijkaardige manier werken als PF-06651600.
De meeste mensen met een voorgeschiedenis van kanker komen niet in aanmerking
voor deze studie, behalve degenen die met succes behandelde huidkankers hebben
gehad die niet van het melanoomtype waren, en degenen die met succes behandelde
plaatselijke baarmoederhalskanker hadden (het onderste deel van de baarmoeder).

5. Veranderingen in bepaalde laboratoriumtestresultaten
Uw onderzoeksarts zal bloedtests uitvoeren voordat de vrijwilliger begint met
inname van PF-06651600 en terwijl de vrijwilliger PF-06651600 neemt. Bepaalde
veranderingen in bloedonderzoeken die voorkwamen tijdens eerdere onderzoeken
met PF-06651600, worden hieronder beschreven. De vrijwilliger ondergaat deze
bloedtests bij elk bezoek. De vrijwilliger zal uit het onderzoek worden
verwijderd als het bloedbeeld daalt tot een niveau dat reden tot bezorgdheid
kan geven voor uw verdere deelname aan het onderzoek.

• Een afname van het aantal lymfocyten. Lymfocyten zijn witte bloedcellen die
het lichaam helpen bij het bestrijden van infecties. Als de lymfocytentelling
laag is, heeft de vrijwilliger een grotere kans om een infectie te krijgen.
• Veranderingen in het aantal neutrofielen. Neutrofielen zijn witte bloedcellen
die het lichaam helpen bij het bestrijden van infecties. Als de
neutrofielentelling laag is, heeft de vrijwilliger een grotere kans om een
infectie te krijgen.
• Een afname in het aantal bloedplaatjes. Bloedplaatjes zijn bloedcellen die
helpen bij het klonteren van het bloed. Als het aantal bloedplaatjes laag is,
heeft de vrijwilliger een grotere kans op blauwe plekken of bloedingen. Hoewel
in eerdere studies naar PF-06651600 geen bloedingen of blauwe plekken in
verband met een laag aantal bloedplaatjes zijn waargenomen, bestaat er nog
steeds een mogelijk risico dat dit kan gebeuren.
• Veranderingen in andere laboratoriumtests, zoals de niveaus van het
bloedcholesterol of hemoglobine (rode bloedcellen), kunnen ook waargenomen
worden. Deze en andere tests zullen in de loop van het onderzoek regelmatig
gecontroleerd worden.

6. Huideffecten
Voorvallen van huiduitslag en acne werden waargenomen in onderzoeken met
PF-06651600. De meerderheid van de voorvallen werden gemeld als licht of matig.
Het is niet bekend of PF-06651600 deze huideffecten veroorzaakt. Tijdens het
onderzoek moet de vrijwilliger fr onderzoeksarts ervan op de hoogte brengen als
de vrijwilliger veranderingen merkt op zijn huid. In sommige gevallen kan de
arts een huidbiopsie afnemen (een klein monster van de huid dat is afgesneden
en verwijderd) om onderzoek te doen naar huiduitslag. Men kan ook foto's nemen
van de uitslag.

7. Andere effecten
Er werden onderzoeken uitgevoerd bij dieren om risico's te identificeren die
kunnen optreden bij mensen die PF-06651600 krijgen. In onderzoeken bij honden
werden microscopische veranderingen (veranderingen zo klein dat ze enkel met
een microscoop gezien kunnen worden) in zenuwen waargenomen na 9 maanden met
inname van dosissen van meer dan 14 keer hoger dan de hoogste dosis die
langdurig worden gebruikt in dit onderzoek (50 mg per dag). Na 7 maanden hadden
een paar honden gehoorverlies aan nog hogere dosissen (meer dan 30 keer hoger
dan de dosis van 50 mg). Alle microscopische veranderingen en gehoorverlies
werden beter na stopzetting van het onderzoeksmiddel. Omdat de bevindingen bij
honden alleen werden waargenomen aan dosissen die veel hoger zijn dan deze die
in dit onderzoek wordt gebruikt, is het onwaarschijnlijk dat er gerelateerde
menselijke risico's van PF-06651600 zijn aan de dosissen die worden gebruikt in
dit onderzoek. Het gehoor zal echter getest worden in dit onderzoek. Als de
vrijwilliger daarnaast last krijgt van enige wijzigingen met betrekking tot het
zenuwstelsel, moet de vrijwilliger de onderzoeksarts daarvan op de hoogte
brengen. De vrijwilliger kan voor bijkomende evaluatie worden verwezen naar een
arts die gespecialiseerd is in aandoeningen van het zenuwstelsel. Er kunnen
zeldzame en onbekende bijwerkingen verbonden zijn met het gebruik van
PF-06651600. Sommige van deze bijwerkingen kunnen levensbedreigend zijn. Het is
belangrijk dat de vrijwilliger alle bijwerkingen die de vrijwilliger
ondervindt, meldt zodra ze optreden, ongeacht of de vrijwilliger denkt dat ze
al dan niet door het onderzoeksmiddel veroorzaakt zijn.

8. Risico*s bij zwangerschap/Gebruik van anticonceptie
Bij dieren werd PF-06651600 in verband gebracht met veranderingen in botten en
een aantal interne organen, en lager foetaal lichaamsgewicht. Het is niet
bekend of PF-06651600 invloed kan hebben op de mannelijke of vrouwelijke
vruchtbaarheid of dat PF-06651600 al dan niet wordt uitgescheiden in de
moedermelk. Vanwege de experimentele aard van PF-06651600 mag het niet worden
toegediend aan zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of vruchtbare
vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om
anticonceptie te gebruiken zoals gedefinieerd in het onderzoeksprotocol.
PF-06651600 zal waarschijnlijk niet via het sperma aan farmacologisch relevante
niveaus overgedragen worden naar een partner. Mannen in het onderzoek moeten
echter gebruik maken van anticonceptie.

In dit onderzoek worden radioactieve markers gebruikt. De extra straling waar
de vrijwilliger aan wordt blootgesteld in dit onderzoek is ongeveer 0,0104 mSv
(Sv = Sievert [eenheid voor het meten van straling]). Deze hoeveelheid is
verwaarloosbaar, en minder dan de natuurlijke achtergrondstraling gedurende 1
maand. Ter vergelijking: de achtergrondstraling in Nederland is ~2,0 mSv per
jaar.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie