In dit onderzoek worden de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab (Ocrevus®) geëvalueerd in vergelijking met placebo bij patiënten met PPMS, met inbegrip van patiënten die zich later in het verloop van hun ziekte bevinden.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Demyelinisatieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire werkzaamheidsdoelstelling voor dit onderzoek is het evalueren van
de werkzaamheid van met ocrelizumab behandelde patiënten vergeleken met placebo
met betrekking tot progressie van invaliditeit van de armen. Deze doelstelling
wordt gemeten met betrekking tot de armen op basis van het volgende eindpunt:
progressie van invaliditeit van de armen gedefinieerd als tijd tot 20%
verergering ten opzichte van baseline in 9-Hole Peg Test (9-HPT) die gedurende
ten minste 12 weken bevestigd is bij alle gerandomiseerde patiënten en bij
patiënten met magnetische-resonantiebeeldvorming (MRI)-activiteit
(MRI-activiteit wordt gedefinieerd als aanwezigheid van T1 gadolinium
(Gd)+-laesie[s] en/of nieuwe en/of vergrote T2-laesie[s] zoals gedetecteerd
door MRI-scans tijdens de screeningsfase).
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire werkzaamheidsdoelstelling voor dit onderzoek is het evalueren van
de werkzaamheid van ocrelizumab vergeleken met placebo voor alle
gerandomiseerde patiënten op basis van de onderstaande eindpunten, in
hiërarchische volgorde. De secundaire werkzaamheidseindpunten worden ook
geëvalueerd als verkennende analyses voor de MRI-actieve subgroep.
Progressie van invaliditeit van de armen gedefinieerd als tijd tot 20% toename
ten opzichte van baseline in 9-HPT bevestigd gedurende ten minste 24 weken
Tijd tot gedurende 12 weken bevestigde progressie van invaliditeit (confirmed
disability progression - CDP) in Expanded Disability Status Scale (EDSS),
gedefinieerd als een toename in EDSS-score die is bevestigd gedurende ten
minste 12 weken (een toename van * 1,0 punt ten opzichte van baseline
EDSS-score bij patiënten met een baseline EDSS-score * 5,5 of een toename van *
0,5 punt bij patiënten met een baseline EDSS-score van > 5,5)
Tijd tot 24 weken CDP in EDSS, gedefinieerd als een toename in EDSS-score die
is bevestigd gedurende ten minste 24 weken (een toename van * 1,0 punt ten
opzichte van baseline EDSS-score bij patiënten met een baseline EDSS-score *
5,5 of een toename van * 0,5 punt bij patiënten met een baseline EDSS-score van
> 5,5)
Procentuele verandering in totaal volume van T2-laesies van baseline tot week
120
Procentuele verandering in totaal hersenvolume van week 24 tot week 120
Verkennende werkzaamheidsdoelstelling
Een verkennende werkzaamheidsdoelstelling voor dit onderzoek is het evalueren
van de werkzaamheid van ocrelizumab vergeleken met placebo bij patiënten, zoals
gemeten door de primaire en secundaire eindpunten in de volgende subgroepen
patiënten:
Leeftijd > 55 versus * 55
EDSS-score * 6,5 versus > 6,5
MRI-inactief versus MRI-actief
Aanvullende verkennende doelstellingen omvatten de werkzaamheid van ocrelizumab
vergeleken met placebo bij patiënten uit de intent-to-treat (ITT)-populatie en
MRI-actieve subgroep zoals gemeten door de volgende eindpunten:
Aandeel patiënten dat vrij is van progressie van invaliditeit van de armen aan
de hand van 9-HPT in week 120 en op het moment van de klinische cut-off van de
primaire analyse
Verandering van baseline tot week 120 in vermoeidheid zoals gemeten aan de hand
van de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS)
Verandering van baseline tot week 120 en van week 24 tot week 120 in cervicaal
ruggenmergvolume op MRI-scans
Verandering van baseline tot week 120 in een maat van manueel vermogen voor
volwassenen met armhandicaps (ABILHAND)
Verandering van baseline tot week 120 in het domein armen van een maat voor
levenskwaliteit voor patiënten met neurologische aandoeningen (Quality of Life
in Neurological Disorders-Upper Extremity Function [Neuro-QoL-UE])
Verandering van baseline tot week 120 in de Patient Global Impression of Change
for upper limb function (PGIC-UL)
Verandering van baseline tot week 120 in de Patient Global Impression of Change
for fatigue (PDIC-F)
Verandering van baseline tot week 120 in de fysieke score van de Multiple
Sclerosis Impact Scale (MSIS)-29
Aandeel patiënten in week 120 met een klinisch betekenisvolle afname op de
MSIS-29
Verandering van baseline tot week 120 in de Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
Percentage afname van fijne motoriek van de armen en behendigheid van
handen/vingers zoals gemeten door digitale uitkomstbeoordelingen op basis van
smartphonegegevens (Floodlight remote patient monitoring [RPM])
Veiligheidsdoelstellingen
De veiligheidsdoelstellingen voor dit onderzoek zijn het evalueren van de
veiligheid van ocrelizumab vergeleken met placebo, en in de loop van de tijd,
voor alle patiënten die ocrelizumab ontvingen en totdat ze andere
immunomodulatoire of immunosuppressieve behandelingen ontvangen.
De in aanmerking genomen veiligheidseindpunten omvatten ongewenste voorvallen,
ernstige ongewenste voorvallen, ongewenste voorvallen die tot stopzetting van
de onderzoeksbehandeling leiden, lichaamsfuncties, verandering ten opzichte van
baseline in laboratoriumtestresultaten, verband van afname in bepaalde
laboratoriumparameters en ernstige infecties.
Immunogeniteitsdoelstelling
De immunogeniteitsdoelstelling is als volgt:
Immunogeniteit, als de aanwezigheid van ADA (anti-drug antibody) gedurende het
onderzoek in verhouding tot baseline. De relatie tussen ADA-status en
farmacokinetiek, farmacodynamiek, werkzaamheid en veiligheid kan worden verkend.
Farmacokinetische en farmacodynamische doelstellingen
De farmacokinetische (PK) en farmacodynamische doelstellingen zijn als volgt:
Karakterisering van het PK-profiel van ocrelizumab
Evaluatie van de farmacodynamiek van ocrelizumab, zoals gemeten aan de hand van
de B-celspiegel in het bloed
Biomarkerdoelstelling
De verkennende biomarkerdoelstelling voor dit onderzoek is het identificeren
van biomarkers die voorspellend zijn voor de respons op ocrelizumab (d.w.z.
voorspellende biomarkers), die vroege surrogaten van werkzaamheid zijn, die
verband houden met progressie naar een ernstigere staat van de ziekte (d.w.z.
prognostische biomarkers), die verband houden met verworven resistentie tegen
ocrelizumab, die verband houden met vatbaarheid voor het ontwikkelen van
bijwerkingen of kunnen leiden tot verbeterde controle of onderzoek van
bijwerkingen (d.w.z. veiligheidsbiomarkers), die bewijs kunnen leveren voor
ocrelizumab-activiteit (d.w.z. farmacodynamische biomarkers) of de kennis van
en inzicht in de biologie van de ziekte en geneesmiddelveiligheid kunnen
vergroten, op basis van het volgende eindpunt:
Relatie tussen biomarkers in bloed (plasma en/of serum) en/of
cerebrospinaalvocht (CSV) enerzijds en werkzaamheid, veiligheid, PK,
immunogeniteit en andere biomarkereindpunten anderzijds
Nutsdoelstelling gezondheidstoestand
De verkennende nutsdoelstelling gezondheidstoestand voor dit onderzoek is het
evalueren van de nutsscores qua gezondheidstoestand van patiënten die met
ocrelizumab worden behandeld op basis van het volgende eindpunt:
Relatie tussen EuroQol 5-Dimension, 5 Level (EQ-5D-5L)-indexscore en klinische
metingen die farmaco-economische modellering kunnen staven.
Achtergrond van het onderzoek
Multiple sclerose (MS) is een chronische en demyeliniserende ontstekingsziekte
van het CZS die wereldwijd ongeveer 2,3 miljoen mensen treft (MSIF 2013).
Hoewel MS een wereldwijde ziekte is, is de prevalentie ervan het hoogst in
Noord-Amerika en Europa (respectievelijk 140 en 108 per 100.000 mensen) (MSIF
2013). MS wordt meestal gediagnosticeerd in de vruchtbare leeftijd, tussen 20
en 40 jaar (Tullman 2013). Globaal gezien is MS ongeveer twee keer zo prevalent
bij vrouwen als bij mannen, behalve bij mensen met de primair-progressieve vorm
van de ziekte, waarbij er geen prevalentieverschil tussen de geslachten is
(MSIF 2013; Tullman 2013). De redenen voor deze geobserveerde verschillen zijn
onduidelijk. Als de progressie eenmaal inzet, gaat deze bij vrouwen en mannen
echter met vergelijkbare snelheid door (Leray et al. 2010).
Bij ongeveer 85% van de patiënten begint MS als een recidiverende, episodische
aandoening met geleidelijk volledig of onvolledig herstel (dit wordt
recidiverende-remitterende MS [RRMS] genoemd). Als de ziekte niet behandeld
wordt, gaan de meeste van deze patiënten over naar een progressieve vorm die
wordt gekenmerkt door verergerende neurologische invaliditeit, met of zonder
incidentele recidieven daarbovenop (recidiverende of niet-recidiverende
secundaire progressieve MS). Patiënten krijgen steeds meer last van
invaliditeit als gevolg van onvolledig herstel van acute recidieven en/of
geleidelijke ziekteprogressie (Tullman 2013). Primaire progressieve MS (PPMS)
is een minder vaak voorkomende vorm van MS, die ongeveer 10% van alle gevallen
uitmaakt (ongeveer 40.000 mensen in de Verenigde Staten). PPMS wordt gekenmerkt
door een progressief verloop vanaf het begin van de ziekte, met daarbovenop
onregelmatige discrete klinische aanvallen of recidieven (Lublin et al. 2014).
Anders dan bij RRMS is de typische leeftijd bij het begin van PPMS hoger:
ongeveer 40 jaar, en mannen worden bijna net zo vaak getroffen als vrouwen
(Cottrell et al. 1999). De afwezigheid van recidieven vormt een speciale
uitdaging voor de diagnose, omdat er klinisch bewijs nodig is dat de ziekte
gedurende ten minste 1 jaar vanaf het begin van de symptomen gevorderd is,
onafhankelijk van klinisch recidief (Thompson et al. 2018).
Ocrelizumab is een recombinant gehumaniseerd, geglycosyleerd, monoklonaal
IgG1-antilichaam dat zich selectief richt op B-cellen die CD20 tot expressie
brengen en deze uitput, terwijl het herstelvermogen van de B-cellen en de reeds
bestaande humorale immuniteit behouden blijven. CD20 is een
B-celoppervlaktemolecuul die in expressie beperkt is tot pre-B-cellen en rijpe
B-cellen maar niet eerder in de ontwikkeling van B-cellen tot expressie wordt
gebracht (Banchereau en Rousset 1992). Op basis van de resultaten van fase
III-onderzoeken naar ocrelizumab in patiëntenpopulaties met recidiverende MS
(RMS) en PPMS werd ocrelizumab op 28 maart 2017 goedgekeurd door de Amerikaanse
Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van volwassen patiënten
met RMS en PPMS en op 12 januari 2018 door het Europees Geneesmiddelenbureau
(EMA) voor patiënten met actieve recidiverende vormen van MS gedefinieerd door
klinische of beeldvormingskenmerken en voor patiënten met vroege PPMS qua
ziekteduur en mate van invaliditeit, en met beeldvormingskenmerken die typerend
zijn voor ontstekingsactiviteit.
Twee identieke gerandomiseerde, actiefgecontroleerde onderzoeken (OPERA I
[onderzoek WA21092] en OPERA II [onderzoek WA21093]) hebben superieure
werkzaamheidsuitkomsten versus interferon p-1a bij patiënten met RMS aangetoond
(Hauser et al. 2017); één gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek
(ORATORIO [onderzoek WA25046]) heeft superieure werkzaamheid bij PPMS versus
placebo aangetoond (Montalban et al. 2017). Uit de resultaten van deze
onderzoeken blijkt dat depletie van CD20+ B-cellen tot een significante impact
op een breed scala aan klinische ziektematen leidt, waaronder progressie van
invaliditeit, in aanvulling op een impact op magnetische-resonantiebeeldvorming
(MRI)-uitkomsten in verband met ziekteprogressie die neuraal weefselverlies
reflecteren, waardoor de hypothese dat B-cellen centraal staan in de
pathogenese van zowel RMS als PPMS verder wordt gestaafd. Ocrelizumab heeft een
gunstig veiligheidsprofiel vertoond bij patiënten met RMS en PPMS (Hauser et
al. 2017; Montalban et al. 2017). Het aandeel patiënten met ongewenste
voorvallen was vergelijkbaar bij patiënten die met ocrelizumab werden behandeld
en met interferon *-1a (beide 83,3%) of placebo (95,1% vs. 90,0%). Het aandeel
patiënten die een ernstig ongewenst voorval meemaakten, was vergelijkbaar
tussen ocrelizumab en de comparatorgroepen (bij RMS: 6,9% [ocrelizumab] en 8,7%
[interferon *-1a]; bij PPMS: 20,4% [ocrelizumab] en 22,2% [placebo]).
Het fase III-hoofdonderzoek WA25046 (ORATORIO) was een wereldwijd, multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle
groepen ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab bij
volwassenen met PPMS. Daarom, gezien de bemoedigende resultaten van onderzoek
WA25046, is de primaire doelstelling van dit onderzoek om de werkzaamheid van
ocrelizumab in vergelijking met placebo te evalueren met betrekking tot het
behoud van armfunctie in een populatie die ook patiënten omvat met meer
gevorderde PPMS die significante beenhandicaps hebben verworven.
Doel van het onderzoek
In dit onderzoek worden de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab
(Ocrevus®) geëvalueerd in vergelijking met placebo bij patiënten met PPMS, met
inbegrip van patiënten die zich later in het verloop van hun ziekte bevinden.
Onderzoeksopzet
Onderzoek WA40404 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
multicenter fase IIIb-onderzoek met parallelle groepen om de werkzaamheid met
betrekking tot het functioneren van de armen en de veiligheid van ocrelizumab
te evalueren dat elke 24 weken wordt toegediend in IV infusies van 600 mg aan
patiënten met PPMS, met inbegrip van patiënten die zich later in het verloop
van hun ziekte bevinden. Dit onderzoek bestaat uit de volgende fases:
screening, dubbelblinde behandeling, follow-up 1 (FU1), een optionele
open-label verlenging (OLE), follow-up 2 (FU2) en B-celmonitoring (BCM).
De screeningsfase duurt maximaal 24 weken. Twee hersen-MRI's die met een
interval van ten minste 6 weken worden uitgevoerd of één hersen-MRI die kan
worden vergeleken met een hersen-MRI die in het voorgaande jaar werd
uitgevoerd, worden uitgevoerd om de MRI-hersenactiviteitstatus van de patiënt
te controleren. Patiënten die de eerste screening niet halen, mogen maximaal
twee keer opnieuw worden gescreend.
Patiënten die in aanmerking komen, worden op geblindeerde wijze gerandomiseerd
(1:1) naar placebo of ocrelizumab. De verwachte steekproefomvang zal ongeveer
1000 patiënten zijn, met ten minste 350 patiënten in de MRI-actieve subgroep.
De MRI-actieve subgroep bestaat uit patiënten met T1 Gd +-laesie(s) en/of
nieuwe en/of vergrote T2-laesie(s) zoals tijdens screening gedetecteerd met
behulp van een MRI-scan.
Patiënten worden minimaal 120 weken behandeld (minimaal 5 doses
onderzoeksmiddel, met een interval van 24 weken tussen elke dosis) en totdat
ongeveer 362 voorvallen van gedurende 12 weken bevestigde progressie van
invaliditeit van de armen (9-HPT-voorvallen) in het onderzoek zijn opgetreden
en totdat 131 voorvallen van gedurende 12 weken bevestigde progressie van
invaliditeit van de armen (9-HPT-voorvallen) zijn opgetreden in de MRI-actieve
subgroep. De primaire werkzaamheidsanalyse wordt uitgevoerd nadat het
bovengenoemde aantal voorvallen is bereikt (in overeenstemming met de definitie
van voorvallen voor de primaire analyse).
Patiënten die tijdens de dubbelblinde behandelingsfase een
dubbele-progressievoorval (DPE; gedefinieerd als een bevestigde toename van 20%
in 9-HPT-tijd die 24 weken aanhoudt en een CDP die 12 weken aanhoudt) meemaken,
krijgen de optie om op post-dubbele-progressie ocrelizumab (PDP OCR) over te
schakelen nadat ze ten minste 120 weken van de dubbelblinde behandelingsfase
hebben voltooid.
Alle patiënten die voortijdig stoppen met de dubbelblinde behandelingsfase gaan
door naar de FU1-fase, met inbegrip van patiënten die een PDP OCR-behandeling,
andere immunomodulatoire of immunosuppressieve behandeling(en) voor MS,
commerciële ocrelizumab, of geen behandeling ontvangen. De FU1-fase loopt
parallel met de dubbelblinde behandelingsfase totdat de primaire analyse is
uitgevoerd. Elke 12 weken vinden geplande bezoeken plaats. In de FU1-fase
blijven patiënten geblindeerd voor hun oorspronkelijke (gerandomiseerde)
behandeling. Patiënten die zich uit de behandeling terugtrekken, dienen te
worden aangemoedigd in het onderzoek te blijven voor de volle duur van de FU1.
Alle patiënten die zich op het moment van de primaire analyse in de FU1
bevinden en geen PDP OCR-behandeling ontvangen, gaan door in de FU2.
Als de primaire analyse positief is, wordt een optionele OLE-fase gepland voor
geschikte patiënten die in de dubbelblinde behandelingsfase zijn gebleven of
die een PDP OCR-behandeling ontvangen op het moment van de primaire analyse en
die, naar de mening van de onderzoeker, baat zouden kunnen hebben bij
behandeling met ocrelizumab. Patiënten die zich op het moment van de primaire
analyse in de FU1 bevinden en geen PDP OCR-behandeling ontvangen, nemen niet
deel aan de OLE.
De OLE wordt gedurende ongeveer 2 jaar uitgevoerd (4 doses ocrelizumab). De
2-jarige duur van de OLE-fase dient om de veiligheid en werkzaamheid van de
ocrelizumabbehandeling bij patiënten met PPMS op de lange termijn verder te
evalueren.
De FU2-fase begint nadat de primaire analyse is uitgevoerd. De volgende
patiënten gaan door naar de FU2-fase: op het moment van de primaire analyse in
de FU1 en geen PDP OCR-behandeling, op het moment van de primaire analyse in de
dubbelblinde behandelingsfase of PDP OCR-behandeling en niet naar de OLE-fase,
of voltooide of gestaakte OLE-fase.
Laboratorium- en veiligheidsbeoordelingen voor FU2 worden uitgevoerd tijdens de
bezoeken aan de kliniek die elke 24 weken plaatsvinden. Alle patiënten gaan
door in de FU2 tot het einde van de fase. Het einde van FU2 wordt gedefinieerd
als 48 weken nadat de laatste patiënt die in de OLE is opgenomen zijn of haar
laatste OLE-bezoek heeft afgelegd.
Aan het einde van de FU2 gaan alle patiënten door naar de BCM-fase tot het
einde van het onderzoek. Dit onderzoek eindigt wanneer alle patiënten die niet
met een alternatieve B-celdepletietherapie worden behandeld, hun B-cellen
hebben aangevuld. De B-cellen van een patiënt worden beschouwd als aangevuld
als de B-celconcentratie weer op baselineniveau is of op de onderste limiet van
normaal (indien dit lager is).
Een onafhankelijke gegevenscontrolecommissie wordt ingezet om de
patiëntveiligheid gedurende het hele onderzoek te controleren en te evalueren,
totdat de primaire analyse is uitgevoerd.
Einde van het onderzoek
Dit onderzoek eindigt wanneer alle patiënten die niet met een alternatieve
B-celdepletietherapie worden behandeld, hun B-cellen hebben aangevuld (d.w.z.
de B-celconcentratie is weer op baselineniveau of op de onderste limiet van
normaal, indien dit lager is).
Duur van het onderzoek
De totale duur van het onderzoek, van screening van de eerste patiënt tot het
einde van het onderzoek, zal naar verwachting ongeveer 8,5 jaar bedragen (ervan
uitgaande dat de laatste patiënt die na 3 jaar na het begin van het onderzoek
wordt gerandomiseerd, 120 weken een geblindeerde behandeling ontvangt, gevolgd
door 96 weken OLE, 48 weken FU2 en [variabele] BCM-fase).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De dosis ocrelizumab toegediend in deze studie is 600 mg, iedere 24 weken. Ocrelizumab zal worden intraveneus worden toegediend als 2 toedieningen bij de eerste toediening (300 mg op dag 1 [Dose 1 Infusion 1] en dag 15 [Dose 1 Infusion 2]) en vervolgens iedere 24 weken als een enkel IV infuus van 600 mg in 500 ml 0.9% natrium chloride. Dit doseringschema is gelij kaan het doseringschema gebruikt in the ocrelizumab fase iii/IV studies als ook met de SmPC en de voorschrijving in de VS (U.S. prescribing information (USPI)). In de dubbel-blinde behandel fase zullen de aan placebo gerandomisserde patienten op dezelfde wijze de studie medicatie krijgen toegediend. Motivering voor controlegroep Aangezien er in de Europese Unie en een aantal andere delen van de wereld geen standaardtherapie bestaat voor de behandeling van patiënten met PPMS later in het verloop van hun ziekte/zonder beeldvormingskenmerken die typerend zijn voor ontstekingsactiviteit, is een placebogecontroleerd onderzoek acceptabel op voorwaarde dat er passende toestemmingsprocedures en voorzorgsmaatregelen voor patiënten worden ingesteld om het risico op ernstige of onomkeerbare schade die voortkomt uit blootstelling aan placebo tot een minimum te beperken. In dit onderzoek krijgen patiënten die naar placebo zijn gerandomiseerd en die tijdens de dubbelblinde behandelingsfase een DPE meemaken de optie om op ocrelizumab over te schakelen (zie paragraaf 3.1.1.2). De sponsor erkent dat een behandelingsperiode die 2,5-5,5 jaar duurt risico's oplevert voor patiënten die naar placebo worden gerandomiseerd. Daarom zullen diverse onderzoekselementen worden ingezet om het welzijn van onderzoeksdeelnemers te beschermen: In het toestemmingsformulier wordt de duur van het onderzoek helder gedefinieerd, met inbegrip van de dubbelblinde behandelingsfase, OLE-fase en follow-upfases. De kansen op toewijzing aan placebo en ocrelizumab worden in eenvoudig te begrijpen termen aangegeven in meerdere paragrafen van het toestemmingsformulier. Patiënten die tijdens de dubbelblinde behandelingsfase een DPE meemaken, krijgen de optie om op PDP OCR over te schakelen nadat ze ten minste 120 weken dubbelblinde behandeling hebben voltooid (zie paragraaf 3.1.1.2 voor definitie van DPE). Patiënten moeten hun geïnformeerde toestemming geven voordat ze op PDP OCR overschakelen. Door de sponsor van het onderzoek wordt een gedegen plan voor medische monitoring geïmplementeerd om de veiligheid van alle onderzoeksdeelnemers te waarborgen. Bovendien wordt een iDMC ingesteld om het welzijn van patiënten in het onderzoek verder te beschermen. Na stopzetting van de onderzoeksbehandeling om welke reden dan ook wordt patiënten geadviseerd in het onderzoek te blijven voor follow-up, maar ze kunnen in aanmerking komen voor behandeling met enkele alternatieve therapieën naar het oordeel van en in overleg met hun behandelend onderzoeker. Motivering voor het gebruik van premedicatie (methylprednisolon en antihistaminica) Om de frequentie en ernst van infusiegerelateerde reacties (IRR's) te verminderen, krijgen patiënten ongeveer 30 minuten voorafgaand aan toediening van ocrelizumab premedicatie in de vorm van 100 mg methylprednisolon IV en een antihistamine (zie paragraaf 4.3.2.2.). Een integrale analyse van patiënten met MS die met ocrelizumab werden behandeld, wees uit dat de toevoeging van antihistaminica aan de voorbehandeling met methylprednisolon de incidentie van IRR's halveerde (Amerikaanse bijsluiter OCREVUS®). Als methylprednisolon zelden en in een lage dosis wordt toegediend, is het naar verwachting niet van invloed op de werkzaamheids- of veiligheidsuitkomsten van het onderzoek. Methylprednisolon (of een alternatieve steroïde bij patiënten bij wie methylprednisolon gecontra-indiceerd is) wordt tijdens de behandelperiode toegediend aan patiënten in beide behandelgroepen om de behandeling blind te houden. Motivering voor biomarkerbeoordelingen Er wordt een bloedeiwitbiomarkermonster (plasma en serum) afgenomen. Beoordeling van het monster kan neurofilament light chain (NfL), een marker van zenuwschade en/of andere neurodegeneratie-/ontstekingsmarkers omvatten, maar is daar niet toe beperkt. Als de patiënt een CSV-monster nodig heeft om te testen op IgG-index of de aanwezigheid van oligoklonale banden bij screening, zal het resterende CSV worden opgeslagen en de beoordeling van het monster kan NfL omvatten, maar is daar niet toe beperkt. Patiënten bij wie bij screening CSV werd afgenomen, krijgen de optie om deel te nemen aan een afname van CSV in week 48; dit monster zal worden gebruikt voor een verkennende biomarkerbepaling die NfL kan omvatten, maar daar niet toe beperkt is. NfL, in aanvulling op andere mogelijke markers, kan worden gebruikt om de ziekteactiviteit van de patiënt te beoordelen, en/of als farmacodynamische, prognostische of voorspellende biomarker(s) voor ziekteprogressie en/of om geneesmiddelactiviteit, werkzaamheid, veiligheid of pathogenese van MS te beoordelen.
Inschatting van belasting en risico
Bijwerkingen en ongemakken van het onderzoeksmiddel en de onderzoeksprocedures
staan in de documenten ingesloten in dit onderzoeksdossier
(PIF, IB)
De sponsor is van mening dat de bijwerkingen en de last van deelname evenredig
zijn, gelet op de positieve effecten die
deelname aan het onderzoek kan hebben op de kwaliteit van leven van de patiënt.
Publiek
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Wetenschappelijk
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
De patiënten moeten aan de volgende criteria voor toelating tot het onderzoek
voldoen:
- In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en het
onderzoeksprotocol na te leven
- Diagnose van PPMS in overeenstemming met de McDonald-criteria
- Leeftijd 18-65 jaar op het moment van ondertekening van het
toestemmingsformulier
- EDSS-score bij screening en baseline * 3,0 t/m 8,0
- Ziekteduur vanaf de aanvang van MS-symptomen:
* Minder dan 15 jaar bij patiënten met een EDSS bij screening > 5,0
* Minder dan 10 jaar bij patiënten met een EDSS bij screening * 5,0
- Gedocumenteerde geschiedenis van aanwezigheid bij screening van ten minste
één van de volgende laboratoriumbevindingen in een cerebrospinaalvochtmonster
(brondocumentatie van laboratoriumresultaten en methode moet worden
geverifieerd)
* Verhoogde IgG-index
* Eén of meer oligoklonale IgG-banden gedetecteerd door iso-elektrische
focussering
- Screening en baseline 9-HPT voltooid in > 25 seconden (gemiddelde van de twee
handen)
- In staat zijn om de 9-HPT met elke hand binnen 240 seconden te voltooien bij
screening en baseline
- Patiënten die eerder met immunosuppressiva, immunomodulatoren of andere
immunomodulatoire therapieën zijn behandeld, moeten een passende uitwasperiode
in acht nemen volgens het lokale etiket van het gebruikte
immunosuppressivum/immunomodulatoire geneesmiddel
- Patiënten die voor dit onderzoek worden gescreend, mogen niet uitsluitend uit
therapieën worden teruggetrokken om aan de geschiktheidscriteria voor het
onderzoek te voldoen.
- Patiënten die hun huidige therapie om niet-medische redenen stopzetten,
dienen specifiek op de hoogte te worden gesteld van hun behandelingsopties
voordat ze beslissen om aan het onderzoek mee te doen en van het feit dat ze,
door aan dit onderzoek deel te nemen, voor een periode van 120 weken of langer
naar placebo kunnen worden gerandomiseerd.
- Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen: akkoord gaan met seksuele
onthouding (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of gebruikmaken van adequate
anticonceptiemiddelen gedurende de behandelingsperiode en ten minste 6 maanden
na de laatste dosis ocrelizumab. Naleving van lokale vereisten, indien
strenger, is verplicht.
Een vrouw wordt beschouwd als in staat om kinderen te krijgen als ze haar
eerste menstruatie heeft gehad, nog geen postmenopauzale status heeft bereikt
(* 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere vastgestelde oorzaak
dan menopauze) en geen operatieve sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering
van de eierstokken en/of de baarmoeder). De definitie van *in staat om kinderen
te krijgen* kan worden aangepast om aan te sluiten op lokale richtlijnen of
vereisten.
De volgende middelen worden als adequate anticonceptiemethoden beschouwd:
bilaterale tubaligatie; sterilisatie van de man; hormonale
anticonceptiemiddelen; koperspiraaltjes; mannen- of vrouwencondoom met of
zonder zaaddodend middel; en kapje, pessarium of sponsje met zaaddodend middel.
De betrouwbaarheid van seksuele onthouding dient beoordeeld te worden in
verband met de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en
gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv.
kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethode) en voortijdige
terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
- Voor vrouwelijke patiënten die niet in staat zijn zich voort te planten:
Vrouwen kunnen worden ingeschreven als ze postmenopauzaal zijn (d.w.z. spontane
amenorroe gedurende het afgelopen jaar bevestigd door een follikelstimulerend
hormoon [FSH]-spiegel > 40 mIU/ml) tenzij de patiënt voor haar menopauze
hormoontherapie ontvangt of operatief gesteriliseerd is (d.w.z. hysterectomie,
volledige bilaterale oöforectomie).
Geschiktheidscriteria voor open-label verlengingsfase
Patiënten die aan de volgende opnamecriteria voldoen, kunnen deelnemen aan de
OLE-fase:
* De dubbelblinde behandelingsfase van het onderzoek hebben voltooid of in de
FU1-fase PDP OCR hebben ontvangen, en, naar de mening van de onderzoeker, baat
kunnen hebben bij behandeling met ocrelizumab
* Patiënten die zich uit de onderzoeksbehandeling hebben teruggetrokken en een
andere ziektemodificerende therapie (DMT) of commerciële ocrelizumab hebben
ontvangen, mogen niet doorgaan naar de OLE-fase.
* In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor
deelname aan de OLE-fase en het onderzoeksprotocol na te leven
* Voldoen aan de herbehandelingscriteria voor ocrelizumab
* Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen: akkoord gaan met seksuele
onthouding (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of gebruikmaken van adequate
anticonceptiemiddelen gedurende de behandelingsperiode en ten minste 6 maanden
na de laatste dosis ocrelizumab. Naleving van lokale vereisten, indien
strenger, is verplicht.
Een vrouw wordt beschouwd als in staat om kinderen te krijgen als ze haar
eerste menstruatie heeft gehad, nog geen postmenopauzale status heeft bereikt
(* 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere vastgestelde oorzaak
dan menopauze) en geen operatieve sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering
van de eierstokken en/of de baarmoeder). De definitie van *in staat om kinderen
te krijgen* kan worden aangepast om aan te sluiten op lokale richtlijnen of
vereisten.
De volgende middelen worden als adequate anticonceptiemethoden beschouwd:
bilaterale tubaligatie; sterilisatie van de man; hormonale
anticonceptiemiddelen; koperspiraaltjes; mannen- of vrouwencondoom met of
zonder zaaddodend middel; en kapje, pessarium of sponsje met zaaddodend middel.
De betrouwbaarheid van seksuele onthouding dient beoordeeld te worden in
verband met de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en
gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv.
kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethode) en voortijdige
terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
* Voor vrouwelijke patiënten die niet in staat zijn zich voort te planten:
Vrouwen kunnen worden ingeschreven als ze postmenopauzaal zijn (d.w.z. spontane
amenorroe gedurende het afgelopen jaar bevestigd door een FSH-spiegel > 40
mIU/ml) tenzij de patiënt voor haar menopauze hormoontherapie ontvangt of
operatief gesteriliseerd is (d.w.z. hysterectomie, volledige bilaterale
oöforectomie)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Patiënten die aan één of meer van de volgende criteria voldoen, mogen niet
aan het onderzoek deelnemen:
- Geschiedenis van recidiverende-remitterende of secundaire progressieve MS bij
screening
- Bevestigde ernstige opportunistische infectie met inbegrip van: actieve
bacteriële, virale, mycobacteriële, schimmelinfectie of andere infectie,
waaronder tuberculose of atypische mycobacteriële ziekte
- Patiënten die progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) hebben of
bij wie dit bevestigd is of bij wie sprake is van een sterk vermoeden van deze
ziekte
- Bekende actieve maligniteit of worden actief gemonitord op recidief van
maligniteit .
- Immuungecompromitteerde staat, gedefinieerd als één of meer van het volgende:
* CD4-telling < 250/*l
* Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 * 103/*l
* Serum-IgG < 4,6 g/l
- Ontvangst van een levend-verzwakt vaccin binnen 6 weken vóór randomisatie
- Onvermogen om een MRI te ondergaan (contra-indicaties voor MRI, met inbegrip
van maar niet beperkt tot pacemaker, cochleaire implantaten, intracraniële
vasculaire clips, operatie binnen 6 weken na opname in het onderzoek, coronaire
stent geïmplanteerd in de 8 weken voorafgaand aan het moment van de beoogde
MRI, etc.) of contra-indicatie voor Gd-toediening.
- Patiënten die symptomatische behandeling van MS (bijv. fampridine) en/of
fysiotherapie nodig hebben en die geen stabiel regime hebben. Patiënten mogen
niet met een symptomatische behandeling van MS of fysiotherapie beginnen binnen
4 weken voor randomisatie.
- Contra-indicaties voor verplichte premedicatie (d.w.z. corticosteroïden en
antihistaminica) voor infusiegerelateerde reacties, waaronder:
* Ongecontroleerde psychose voor corticosteroïden
* Gesloten-hoekglaucoom voor antihistaminica
- Bekende aanwezigheid van andere neurologische aandoeningen, waaronder maar
niet beperkt tot de volgende:
* Geschiedenis van ischemische cerebrovasculaire aandoeningen (bijv. beroerte,
transiënte ischemische aanval) of ischemie van het ruggenmerg
* Geschiedenis of bekende aanwezigheid van tumor in CZS of ruggenmerg (bijv.
meningioom, glioom)
* Geschiedenis of bekende aanwezigheid van potentiële metabolische oorzaken van
myelopathie (bijv. onbehandelde vitamine B12-deficiëntie)
* Geschiedenis of bekende aanwezigheid van infectieuze oorzaken van myelopathie
(bijv. syfilis, ziekte van Lyme, HTLV-1, herpes zoster myelopathie)
* Geschiedenis van erfelijke progressieve degeneratieve stoornis van het CZS
(bijv. erfelijke paraparese, mitochondriële myopathie, encefalopathie,
lactaatacidose, beroerte [MELAS]-syndroom)
* Neuromyelitis optica
* Geschiedenis of bekende aanwezigheid van systemische auto-immuunziekten die
potentieel progressieve neurologische aandoeningen veroorzaken (bijv. lupus,
antifosfolipidensyndroom, syndroom van Sjögren, ziekte van Behçet)
* Geschiedenis of bekende aanwezigheid van sarcoïdose
* Geschiedenis van ernstig, klinisch significant hersen- of ruggenmergtrauma
(bijv. hersenschudding, ruggenmergcompressie)
- Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te raken tijdens het
onderzoek en 6 maanden na de laatste infusie van het onderzoeksmiddel
- Geen perifere veneuze toegang
- Significante, ongecontroleerde ziekte, zoals cardiovasculaire (o.a.
hartritmestoornissen), pulmonale (o.a. obstructieve longziekte), renale,
hepatische, endocriene of gastro-intestinale of enige andere significante
ziekte die de patiënt van deelname aan het onderzoek kan uitsluiten
- Een bijkomende ziekte waarvoor tijdens het onderzoek chronische behandeling
met systemische corticosteroïden of immunosuppressiva nodig kan zijn
- Geschiedenis van misbruik van alcohol of andere drugs
- Geschiedenis van primaire of secundaire (niet-geneesmiddelgerelateerde)
immuundeficiëntie
- Behandeling met een experimenteel middel in de 24 weken voorafgaand aan
screening (bezoek 1) of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel (als dat
langer is), of behandeling met een experimentele procedure voor MS (bijv.
behandeling voor chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie)
- Eerdere behandeling met B-celgerichte therapieën (bijv. rituximab,
ocrelizumab, atacicept, belimumab, ofatumumab)
- Een eerdere behandeling met beenmergtransplantatie en hematopoëtische
stamceltransplantatie
- Een eerdere geschiedenis van transplantatie of anti-afstotingstherapie
- Behandeling met IV Ig of plasmaferese in de 12 weken voorafgaand aan
randomisatie
- Systemische corticosteroïdentherapie in de 4 weken voorafgaand aan screening
De screeningsperiode kan worden verlengd voor patiënten die vóór de screening
systemische corticosteroïden voor MS hebben gebruikt. Om een patiënt in
aanmerking te laten komen, mogen systemische corticosteroïden ook niet tussen
screening en baseline zijn toegediend.
- Positieve serum *-hCG gemeten bij screening of positieve urine *-hCG bij
baseline
- Positieve screeningstests voor hepatitis B (hepatitis B oppervlakte-antigeen
[HBsAg]-positief, of positief hepatitis B-kern antilichaam [totaal HBcAb]
bevestigd door een positieve virale DNA-polymerasekettingreactie)
- Een bijkomend exclusiecriterium volgens het lokale etiket van ocrelizumab
(Ocrevus®), indien strenger dan het bovenstaande
- Gebrek aan MRI-activiteit bij screening/baseline als meer dan 650 patiënten
zonder MRI-activiteit al zijn ingeschreven, zoals gedefinieerd door T1
Gd+-laesie(s) en/of nieuwe en/of vergrote T2-laesie(s) in de screening, om
ervoor te zorgen dat er ten minste 350 patiënten met MRI-activiteit worden
gerandomiseerd
-
Opnieuw testen vóór baseline: In zeldzame gevallen waarin de
laboratoriummonsters van de screening door het centrale laboratorium worden
afgekeurd (bijv. gehemolyseerd monster) of het resultaat niet kan worden
beoordeeld (bijv. onduidelijk) of afwijkend is, moeten de tests binnen 4 weken
herhaald worden. Een eventuele afwijkende laboratoriumwaarde van de screening
die klinisch relevant is, dient opnieuw te worden getest om een progressieve of
ongecontroleerde onderliggende aandoening uit te sluiten. De laatste waarde
vóór randomisatie moet voldoen aan de onderzoekscriteria.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-001511-73-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04035005 |
| CCMO | NL69679.028.19 |