Gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase 2-onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van reltecimod vergeleken met placebo in aanvulling op de standaardbehandeling bij patiënten met acute nierschade veroorzaakt door sepsis (SA-AKI)

AKI is een veel voorkomende medische aandoening en resulteert in
ziekenhuiscomplicaties bij kritisch zieke patiënten. De incidentie van
patiënten op intensive care-afdelingen (intensive care unit (ICU)-patiënten)
ligt tussen 16-67%, en komt in de VS voor bij ongeveer 20% van de opnames in
een ziekenhuis. Volgens een Australisch onderzoek naar intensieve zorg neemt
dit aantal elk jaar met 2,8% toe. AKI resulteert in een abrupte afname van de
nierfunctie en wordt geassocieerd met een slechte prognose, uitgebreide
morbiditeit, verhoogde mortaliteit op korte en lange termijn en aanzienlijke
uitgaven voor de gezondheidszorg. AKI is een van de ernstigste en meest
voorkomende gezondheidscomplicaties. In de omgeving voor kritieke zorg (zoals
de IC), is AKI geassocieerd met een sterftecijfer van 60%. Ondanks de
vooruitgang in ondersteunende zorg blijven sterftecijfers in verband met AKI
hoog. Afhankelijk van de ernst van AKI, brengen patiënten een lange tijd door
op de ICU en in het ziekenhuis, hebben patiënten mogelijk een
dialysebehandeling op lange termijn of een niertransplantatie nodig, kunnen
patiënten een chronische nierziekte of nierfalen in het eindstadium ontwikkelen
en vormen patiënten een belangrijke belasting in de klinische praktijk. Elke
fase van AKI heeft implicaties voor zowel korte als lange termijn resultaten.
Zoals gemeld door Lassnigg et al. 2004 bleken zelfs subtiele stijgingen van
serumcreatinine bij chirurgische patiënten geassocieerd te zijn met een
verhoogde sterfte. Zelfs patiënten met voorbijgaande AKI ondervinden slechter
resultaten op de lange termijn. Een primaire aanjager van AKI is sepsis, vooral
bij kritisch zieke patiënten, die 26% van de gevallen in ontwikkelde landen
vertegenwoordigen. Klinische en elementaire wetenschappelijke gegevens wijzen
erop dat sepsis-geassocieerde AKI (SA-AKI) zich onderscheidt van AKI zonder
sepsis, op basis van karakteristieke pathofysiologische mechanismen, een uniek
profiel van timing (begin en duur) en eem associatie met verschillende korte en
lange termijn uitkomsten. Sepsis triggert een systemische
cytokine-chemokine-reactie, wat leidt tot beschadiging van het end-orgaan (wat
zich uit in cellulaire en subcellulaire beschadiging: acute tubulaire necrose,
tubulaire en mesenchymale apoptose, schade aan de glomerulus en ontsteking van
het nefron). Orgaandisfunctie secundair aan sepsis levert een belangrijke
bijdrage aan mortaliteit bij patiënten met kritieke zorg, ongeacht de
onderliggende septische oorzaak. Bovendien kan AKI leiden tot ontsteking en
apoptose in andere organen naast de nier, zoals de longen, het hart en de
hersenen via organ cross-talk (orgaan signaleringen). Door het ontbreken van
een specifieke therapie voor AKI die AKI kan voorkomen, het herstel van de
nierfunctie kan versnellen of de schadelijke systemische effecten van AKI kan
opheffen, blijven vroege detectie van letsel, gekoppeld aan het initiëren van
passende ondersteunende zorg en het vermijden van schade de pijler van de
therapie. Verschillende componenten zijn geassocieerd met de ontwikkeling van
AKI: ontsteking, oxidatieve stress, apoptose en epitheliale disfunctie. Onder
hen heeft ontsteking een belangrijke rol, ondersteund door bewijs van zowel
experimentele modellen als klinische onderzoeken. Na weefselbeschadiging op de
plaats van sepsis, maken cellen schade-geassocieerde moleculaire patronen
(DAMPS) vrij, moleculen die resulteren in een verdere pro-inflammatoire reactie
in verre organen, waaronder de nier door activering van immuuncellen (T-cellen
en dendritische cellen).

De indicatie van de behandeling is acute nierschade veroorzaakt door sepsis
(SA-AKI). Het Investigational Medicinal Product (IMP) reltecimod werkt als een
immunomodulator om CD28-activering van Th1-lymfocyten te verzwakken. Reltecimod
wordt ontwikkeld voor de behandeling van SA-AKI in combinatie met reguliere
zorg (standard of care (SoC)), antibioticumtherapie en ondersteunende zorg. Het
huidige onderzoek, ATB-203, is een fase 2-klinisch onderzoek dat de
werkzaamheid en veiligheid van reltecimod versus placebo (beide in combinatie
met SoC) voor de behandeling van SA-AKI zal vergelijken.

Primaire doelstelling:
* Het vergelijken van de percentages van volledig herstel (in leven, vrij van
dialyse en terugkeer van serumcreatinine naar < 150% van de referentiële
uitgangswaarde; equivalent aan acute nierziekte (AKD) categorie 0) op dag 14
tussen de met reltecimod behandelde patiënten en de met placebo behandelde
patiënten
* Het aantonen van de veiligheid en verdraagbaarheid van reltecimod wanneer
toegediend als enkelvoudige dosis van 0,50 mg/kg aan patiënten die
gediagnosticeerd zijn met SA-AKI

Secundaire doelstellingen:
* Het vergelijken van de percentages van volledig herstel (in leven, vrij van
dialyse en terugkeer van serumcreatinine naar < 150% van de referentiële
uitgangswaarde) op dag 28 tussen de met reltecimod en de met placebo behandelde
patiënten
* Het vergelijken van de percentages van totaal herstel gedefinieerd als
volledig of gedeeltelijk herstel op respectievelijk dag 14 en 28 tussen de met
reltecimod en de met placebo behandelde patiënten
* Het vergelijken van de tijd tot volledig herstel van AKI tussen de met
reltecimod en de met placebo behandelde patiënten
* Het vergelijken van de tijd tot volledig herstel van AKI tussen de met
reltecimod en de met placebo behandelde patiënten
* Het vergelijken van de verdelingen van de fases van acute nierziekte (AKD)
(AKD 0, 1, 2, 3 en 3F) op respectievelijk dag 14 en 28 tussen de met reltecimod
en de met placebo behandelde patiënten
* Het vergelijken van AKI-vrije dagen gedurende 14 en 28 dagen tussen de met
reltecimod en de met placebo behandelde patiënten
* Het vergelijken van de verdwijning van orgaandisfunctie (verdwijning van
orgaandisfunctie wordt gedefinieerd als het verkrijgen van een Sepsis-related
Organ Failure Assessment (SOFA)-score van * 1 op dag 14, voor individuele
organen en voor de totale SOFA-score) tussen de met reltecimod en de met
placebo behandelde patiënten in een bepaalde periode en op dag 14
* Het beoordelen van het effect van reltecimod (ten opzichte van met placebo
behandelde patiënten) in verband met de parameters kritieke zorg en
ziekenhuisverblijf bij patiënten met sepsis en acute nierschade en
gestratificeerd naar het type herstel (volledig, gedeeltelijk, geen herstel)
van AKI:
o Duur van verblijf op de ICA
o Dagen buiten de ICA in 28 dagen
o Dagen met beademing
o Dagen zonder beademing in 28 dagen
o Dagen met vasopressor
o Dagen zonder vasopressor in 28 dagen
o Duur van ziekenhuisopname
o Dagen zonder niervervangende therapie (RRT) (dagen in leven en zonder RRT) in
28 dagen
* Het vergelijken van de overlevingsstatus op dag 14 en 28 tussen de met
reltecimod en de met placebo behandelde patiënten
* Het bepalen van de incidentie van AKI in stadium 1, 2 en 3 (via de
KDIGO-criteria) bij patiënten met abdominale sepsis
* Het aantonen van de veiligheid van reltecimod met betrekking tot gevoeligheid
voor secundaire infecties

Verkennende doelstellingen:
* Het uitvoeren van een verkennende beoordeling van de incidentie van
chronische nierziekte in maand 3 zoals bepaald door detectie van albuminurie
(met spoturine voor albumine-creatinineverhoudingen) en bepaling van geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) via de Chronic Kidney Disease
(CKD)-EPI-vergelijking
* Het uitvoeren van een verkennende beoordeling van de overlevingsstatus in
maand 3 bij de met reltecimod en de met placebo behandelde patiënten
* Het uitvoeren van een verkennende beoordeling van herstel van AKI (algemeen,
compleet of geen) via de pathogeenuitgangswaarde
* Het uitvoeren van een verkennende beoordeling van gebruik van RRT
* Het uitvoeren van een verkennende beoordeling van biomarkers in plasma en
urine bij patiënten met AKI
* Het beoordelen van de immunogeniciteit van reltecimod
* Het uitvoeren van een verkennende beoordeling van de profielbepaling van het
leukocytentranscriptoom in bloed (RNA-expressie) bij patiënten met SA-AKI en
het vergelijken van het genoomprofiel bij de patiënten die werden behandeld met
reltecimod versus placebo
* Het bepalen van mogelijke surrogaatbiomarkers (systemisch) die verandering
tonen ten opzichte van de uitgangswaarde als gevolg van behandeling met
reltecimod

Titel van het protocol: Gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase
2-onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de veiligheid en
werkzaamheid van reltecimod vergeleken met placebo in aanvulling op de
standaardbehandeling bij patiënten met acute nierschade veroorzaakt door sepsis
(SA-AKI).

Locatie(s): Een multicenter onderzoek dat wordt uitgevoerd in maximaal 90
gekwalificeerde deelnemende centra wereldwijd.

Fase van ontwikkeling: Fase 2

Onderzoekshypothese: De primaire hypothese van dit onderzoek is dat naast
standaardzorg (SoC) de waarschijnlijkheid van volledig herstel (in leven, vrij
van dialyse en terugkeer van serumcreatinine naar < 150% van de referentiële
uitgangswaarde) op dag 14 groter zal zijn bij met reltecimod behandelde
patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten.

Reltecimod is het natriumacetaatzout van een synthetische peptide met 10 aminozuren dat homoloog is aan specifieke aminozuurresten van de T-lymfocytreceptor CD28. Reltecimod wordt geleverd in glazen flacons als gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie met 10,5 ml steriel water voor injectie (WFI) tot een concentratie van 1 mg/ml. Elke flacon bevat 10,5 mg reltecimod met een hulpstof om de peptide te beschermen tijdens het lyofilisatieproces. Steriel WFI moet door de apotheek van het centrum worden verkregen. De dosis reltecimod zal 0,50 mg/kg zijn, toegediend als eenmalige dosis, en de toediening van het geneesmiddel gaat van start binnen het tijdskader van 6 uur vanaf de bevestiging van de diagnose van SA-AKI. De medicatie wordt gereconstitueerd op de dag van toediening, vlak vóór de tijd van infusie, en er worden meerdere flacons samengevoegd om de gevraagde dosis samen te stellen. De medicatie wordt toegediend als intraveneuze infusie, gescheiden van andere geneesmiddelen, gedurende 10 minuten via een spuitpomp (kan met de hand worden geduwd indien goedgekeurd door de medisch monitor). Het volume van toediening is afhankelijk van het feitelijk gewicht van de patiënten plus het juiste vulvolume van de i.v.-lijn. De placebo voor reltecimod is een pyrogeenvrije en conserveermiddelvrije steriele 0,9% natriumchlorideoplossing, USP. Deze moet door de plaatselijke apotheek worden verkregen. Het volume van de geblindeerde placebo moet berekend worden op dezelfde wijze als voor de actieve groep overeenkomstig het gewicht van de patiënt (0,5 ml/kg), plus het juiste vulvolume van de i.v.-lijn.

Voor de patient:

WAT MEEDOEN INHOUDT

Als u aan dit onderzoek wilt meedoen, en de onderzoeker bevestigt dat u mee
kunt doen, dan bent u maximaal 3 maanden in het onderzoek.

Geschiktheidsonderzoek
Voordat de behandeling begint, neemt u deel aan een *keuringsperiode*, waarin
de onderzoeker zal bepalen of u in staat bent om aan het onderzoek deel te
nemen. Er worden geen onderzoeksprocedures uitgevoerd voordat u dit formulier
heeft gelezen en ondertekend. Eerst bepalen we of u kunt meedoen. De
onderzoeker of een lid van het onderzoeksteam zal alle voorwaarden met u
bekijken die bepalen of u wel of niet mee kunt doen aan dit onderzoek.

Tijdens dit bezoek worden de volgende procedures uitgevoerd:
- Demografische vragen
- Vragen over uw gezondheid en medicatie
- Lichamelijk onderzoek
- Vitale functies
- Bloedonderzoek
- Urineonderzoek
- Zwangerschapstest
- Renale echocardiogram (echocardiogram van de nier) (indien nodig)

Meer informatie over alle procedures en testen die tijdens het
geschiktheidsonderzoek zijn uitgevoerd kunt u vinden in bijlagen C en D.

Behandeling
Nadat is vastgesteld door de artsen dat u lijdt aan acute nierschade, krijgt u
een eenmalige intraveneuze (via een plastic buisje of katheter ingebracht in
een van uw aderen) toediening van de onderzoeksmedicatie gedurende 10 minuten
binnen 6 uur. De onderzoeksmedicatie wordt u gegeven naast de
standaardbehandeling.

De helft van de mensen in dit onderzoek krijgt Reltecimod, de andere helft
krijgt placebo. U wordt toevallig ingedeeld (zoals een munt gooien) naar een
van de volgende studiegroepen:
- Groep 1: Reltecimod, met een dosering van 0,50 mg/kg
- Groep 2: Placebo, steriele normale zoutoplossing

Dit onderzoek is geblindeerd, wat betekent dat niemand die betrokken is bij uw
behandeling - noch u en noch een van de artsen in het onderzoekscentrum - weet
tot welke studiegroep u behoort. De onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel
kan achterhalen tot welke groep u behoort, indien nodig om redenen die verband
houden met uw gezondheid. Als dit echter gebeurt, kan het zijn dat de
onderzoeksarts en het onderzoekspersoneel het niet tegen u mogen vertellen
totdat iedereen het onderzoek heeft afgerond.

Bezoeken en metingen
Naar verwachting verblijft u ten minste 7 dagen in het onderzoeksziekenhuis
voor behandeling van uw intra-abdominale infectie. Terwijl u in het ziekenhuis
bent, wordt uw nierfunctie constant gevolgd en zullen de artsen u goed in de
gaten houden om er zeker van te zijn dat het goed met u gaat en om te zien of u
reageert op de onderzoeksmedicatie. Dit is ook de plaats waar u de procedures
en testen beschreven in dit toestemmingsformulier zult laten uitvoeren. Als u
wordt overgebracht naar een andere behandelingsfaciliteit of wordt ontslagen,
verzamelt de onderzoeksarts of het personeel informatie tot 28 dagen na uw
operatie

Onderzoeksdagen 1, 2, 3, 7, 10, 14, 21, 29 en maand 3
Dit onderzoekt vereist dat u de onderzoeksinstelling op deze onderzoeksdagen
bezoekt. Tijdens deze bezoeken zullen enkele van dezelfde procedures worden
uitgevoerd als tijdens het geschiktheidsonderzoek. De onderzoeker registreert
of u nieuwe ziekenhuisopnamen nodig heeft sinds het oorspronkelijke ontslag
voor uw behandeling van uw intra-abdominale infectie en acute nierscgade.

Vanwege het plan om bloedmateriaal te verkrijgen en uw algemene gezondheid te
controleren tijdens de bezoeken van Dag 7, 14, 21, 29 en Maand 3, zal het
onderzoekspersoneel ervoor zorgen dat u terugkeert naar het
onderzoeksziekenhuis en deze bezoeken daar laat doen.

Meer informatie over alle procedures en testen die tijdens de bezoeken zijn
uitgevoerd kunt u vinden in bijlage C en D.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN EN ANDERE ONGEMAKKEN

De onderzoeksmedicatie kan bijwerkingen en andere ongemakken veroorzaken.
Reltecimod werd eerder gegeven aan gezonde vrijwilligers en in een ander
onderzoek aan 40 patiënten met een weefsel infectie waarvan 15 patiënten
dezelfde dosering Reltecimod kregen als in dit onderzoek, waarvan 15 patiënten
een lagere dosering kregen en waarvan 10 patiënten placebo kregen. De meest
voorkomende bijwerkingen (meer dan 10% van de patiënten die Rectecomid kregen
in vergelijking met placebo) waren koorts, lage fosfaat (een stof die betrokken
is bij bot- en nierfunctie) en kalium (een lichaamszout) waarden in het bloed
en obstipatie (verstopping). Geen van deze veel voorkomende bijwerkingen werd
veroorzaakt door Reltecimod.

Echter, alle medicijnen brengen een risico van bijwerkingen met zich mee. U
moet onmiddellijk de onderzoeker of het onderzoekspersoneel op de hoogte
brengen als u problemen met uw gezondheid ervaart of de manier waarop u zich
tijdens het onderzoek voelt, ongedacht of u denkt dat deze problemen verband
houden met de onderzoeksmedicatie.

Meer risico*s verbonden aan de onderzoeksmedicatie en de onderzoeksprocedures
zijn te vinden in bijlage E.