Een open-label, vaste volgorde, crossover, 1-weg geneesmiddel interactie onderzoek tussen IMB-1018972 en elk van repaglinide, midazolam, paroxetine en fluvoxamine bij gezonde proefpersonen

IMB-1018972 is een nieuw middel dat mogelijk kan worden gebruikt voor de
behandeling van patiënten met angina pectoris, een medische term voor pijn op
de borst of ongemak door coronaire hartziekten (ook wel ischemische hartziekten
genoemd). Het komt voor wanneer de hartspier niet zoveel bloed krijgt als nodig
is. Dit gebeurt meestal omdat een of meer slagaders van het hart vernauwd of
geblokkeerd zijn, ook wel ischemie genoemd. Angina pectoris komt vaak voor bij
fysieke inspanning, zoals traplopen, wanneer het hart harder werkt en meer
zuurstof nodig heeft.

Onder normale omstandigheden gebruikt de hartspier vetzuren om energie te
genereren die nodig is om bloed te pompen en dit proces vereist zuurstof.
Wanneer de hartspier echter niet zoveel bloed krijgt als nodig is, produceert
de glucosestofwisseling meer energie per zuurstofmolecuul dan de
vetzuurstofwisseling. IMB-1018972 verschuift de productie van energie in de
hartspier van vetzuren naar glucose.

De andere geneesmiddelen die in dit onderzoek worden toegediend zijn
repaglinide, midazolam, paroxetine en fluvoxamine.

Repaglinide en midazolam zijn goedgekeurde geneesmiddelen en reeds beschikbaar
op de markt in diverse doseringen en formuleringen. Repaglinide is een middel
dat de bloedsuikerspiegel verlaagt en gebruikt wordt in de behandeling van
diabetes type 2. Midazolam is een kortwerkend kalmerend middel dat wordt
gebruikt voor inwendig diagnostisch onderzoek of chirurgische ingrepen.

Paroxetine is een goedgekeurd geneesmiddel en reeds beschikbaar op de markt in
diverse doseringen en formuleringen. Paroxetine is een zogenaamde selectieve
serotonineheropnameremmers (SSRI) en wordt gebruikt in de behandeling van
depressie, angst, dwangstoornis, paniekstoornis en posttraumatische
stressstoornis.

Fluvoxamine is een goedgekeurd geneesmiddel en reeds beschikbaar op de markt in
diverse doseringen en formuleringen. Fluvoxamine is een zogenaamde selectieve
serotonineheropnameremmers (SSRI) en wordt gebruikt in de behandeling van
depressie en dwangstoornis.

Het doel van Deel 1 is om het effect van meervoudige doseringen van IMB-1018972
op de opname, verdeling en uitscheiding van enkelvoudige doseringen van
repaglinide en midazolam te onderzoeken en daardoor te begrijpen in hoeverre
IMB-1018972 mogelijk de opname, verdeling en uitscheiding van andere
geneesmiddelen kan veranderen.

Het doel van Deel 2 is om het effect van meervoudige doseringen van paroxetine
op de opname, verdeling en uitscheiding van enkelvoudige doseringen van
IMB1018972 te onderzoeken en daardoor te begrijpen in hoeverre andere
geneesmiddelen mogelijk de opname, verdeling en uitscheiding van IMB1018972
kunnen veranderen.

Het doel van Deel 3 is om het effect van meervoudige doseringen van fluvoxamine
op de opname, verdeling en uitscheiding van enkelvoudige doseringen van
IMB1018972 te onderzoeken en daardoor te begrijpen in hoeverre andere
geneesmiddelen mogelijk de opname, verdeling en uitscheiding van IMB1018972
kunnen veranderen.

Ook zal in Deel 1, 2 en 3 worden onderzocht hoe veilig IMB1018972 is en hoe
goed IMB1018972 wordt verdragen wanneer het wordt toegediend in combinatie met
andere geneesmiddelen: repaglinide (Deel 1), midazolam (Deel 1), paroxetine
(Deel 2) en fluvoxamine (Deel 3).

Deel 1:
Bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 9 dagen (8 nachten) in
het onderzoekscentrum zal verblijven. De vrijwilliger wordt in het
onderzoekscentrum verwacht om 14:00 uur in de middag op Dag -1, de dag
voorafgaand aan Dag 1 (Dag 1 is de dag waarop repaglinide wordt toegediend). De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 8.

Gedurende het onderzoek krijgt u meervoudige doseringen van IMB-1018972 en 2
enkelvoudige doseringen van repaglinide en 2 enkelvoudige doseringen van
midazolam toegediend. IMB-1018972 zal in capsulevorm via de mond worden
gegeven. Repaglinide zal in tabletvorm via de mond worden gegeven. Midazolam
zal worden gegeven als een drankje en vanwege de kleine hoeveelheid wordt dit
met een doseerspuitje (zonder naald) in de mond gespoten.

Een overzicht van de geplande behandelingen staan hieronder:
Dag 1: een enkelvoudige dosering van 0.5 milligram (mg) repaglinide (1 tablet)
in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is,
Dag 2: een enkelvoudige dosering van 2 mg midazolam in de ochtend terwijl de
vrijwilliger nuchter is,
Dag 3 tot en met Dag 5: 2 doseringen van 150 mg IMB-1018972 per dag (3 capsules
per dosering) gedurende 3 dagen nadat de vrijwilliger heeft gegeten (elke dag
in de ochtend en in de avond),
Dag 6 en 7: 2 doseringen van 150 mg IMB-1018972 per dag (3 capsules per
dosering) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is en in de avond nadat
de vrijwilliger heeft gegeten,
Dag 6: een enkelvoudige dosering van 0.5 mg repaglinide (1 tablet) zal worden
toegediend samen met de ochtenddosering van 150 mg IMB-1018972 (3 capsules) in
de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is,
Dag 7: een enkelvoudige dosering van 2 mg midazolam zal worden toegediend samen
met de ochtenddosering van 150 mg IMB-1018972 (3 capsules) in de ochtend
terwijl de vrijwilliger nuchter is.

Deel 2:
Bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 16 dagen (15 nachten) in
het onderzoekscentrum zal verblijven. De vrijwilliger wordt in het
onderzoekscentrum verwacht om 14:00 uur in de middag op Dag -1, de dag
voorafgaand aan Dag 1 (Dag 1 is de dag waarop IMB-1018972 wordt toegediend). De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 15.

Gedurende het onderzoek krijgt de vrijwilliger 2 enkelvoudige doseringen van
IMB-1018972 en meervoudige doseringen van paroxetine toegediend. IMB-1018972
zal in capsulevorm via de mond worden gegeven. Paroxetine zal in tabletvorm via
de mond worden gegeven.

Een overzicht van de geplande behandelingen staan hieronder:
Dag 1: een enkelvoudige dosering van 50 milligram (mg) IMB-1018972 (2 capsules)
in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is,
Dag 3 tot en met Dag 7: een enkelvoudige dosering van 20 mg paroxetine per dag
(1 tablet per dosering) gedurende 5 dagen in de ochtend nadat de vrijwilliger
heeft gegeten,
Dag 8 tot en met Dag 12: een enkelvoudige dosering van 30 mg paroxetine per dag
(1 tablet per dosering) gedurende 5 dagen in de ochtend nadat de vrijwilliger
heeft gegeten,
Dag 13: een enkelvoudige dosering van 50 mg IMB-1018972 (2 capsules) zal worden
toegediend samen met een enkelvoudige dosering van 30 mg paroxetine (1 tablet)
in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is,
Dag 14: een enkelvoudige dosering van 30 mg paroxetine (1 tablet) in de ochtend
nadat de vrijwilliger heeft gegeten.

Deel 3:
Bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 13 dagen (12 nachten) in
het onderzoekscentrum zal verblijven. De vrijwilliger wordt in het
onderzoekscentrum verwacht om 14:00 uur in de middag op Dag -1, de dag
voorafgaand aan Dag 1 (Dag 1 is de dag waarop IMB-1018972 wordt toegediend). De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 12.

Gedurende het onderzoek krijgt de vrijwilliger 2 enkelvoudige doseringen van
IMB-1018972 en meervoudige doseringen van fluvoxamine toegediend. IMB-1018972
zal in capsulevorm via de mond worden gegeven. Fluvoxamine zal in tabletvorm
via de mond worden gegeven.

Een overzicht van de geplande behandelingen staan hieronder:
Dag 1: een enkelvoudige dosering van 50 milligram (mg) IMB-1018972 (2 capsules)
in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is,
Dag 3 tot en met Dag 5: een enkelvoudige dosering van 50 mg fluvoxamine per dag
(1 tablet per dosering) gedurende 3 dagen in de ochtend nadat de vrijwilliger
heeft gegeten,
Dag 6 tot en met Dag 9: een enkelvoudige dosering van 100 mg fluvoxamine per
dag (2 tabletten per dosering) gedurende 4 dagen in de ochtend nadat de
vrijwilliger heeft gegeten,
Dag 10: een enkelvoudige dosering van 50 mg IMB-1018972 (2 capsules) zal worden
toegediend samen met een enkelvoudige dosering van 100 mg fluvoxamine (2
tabletten) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is,
Dag 11: een enkelvoudige dosering van 50 mg fluvoxamine (1 tablet) in de
ochtend nadat de vrijwilliger heeft gegeten.

Deel 1: Gedurende het onderzoek krijgt de vrijwilliger meervoudige doseringen van IMB-1018972 en 2 enkelvoudige doseringen van repaglinide en 2 enkelvoudige doseringen van midazolam toegediend. IMB-1018972 zal in capsulevorm via de mond worden gegeven. Repaglinide zal in tabletvorm via de mond worden gegeven. Midazolam zal worden gegeven als een drankje en vanwege de kleine hoeveelheid wordt dit met een doseerspuitje in de mond gespoten. Een overzicht van de geplande behandelingen staan hieronder: Dag 1: een enkelvoudige dosering van 0.5 milligram (mg) repaglinide (1 tablet) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is, Dag 2: een enkelvoudige dosering van 2 mg midazolam in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is, Dag 3 tot en met Dag 5: 2 doseringen van 150 mg IMB-1018972 per dag (3 capsules per dosering) gedurende 3 dagen nadat de vrijwilliger heeft gegeten (elke dag in de ochtend en in de avond), Dag 6 en 7: 2 doseringen van 150 mg IMB-1018972 per dag (3 capsules per dosering) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is en in de avond nadat de vrijwilliger heeft gegeten, Dag 6: een enkelvoudige dosering van 0.5 mg repaglinide (1 tablet) zal worden toegediend samen met de ochtenddosering van 150 mg IMB-1018972 (3 capsules) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is, Dag 7: een enkelvoudige dosering van 2 mg midazolam zal worden toegediend samen met de ochtenddosering van 150 mg IMB-1018972 (3 capsules) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is. Deel 2: Gedurende het onderzoek krijgt de vrijwilliger 2 enkelvoudige doseringen van IMB-1018972 en meervoudige doseringen van paroxetine toegediend. IMB-1018972 zal in capsulevorm via de mond worden gegeven. Paroxetine zal in tabletvorm via de mond worden gegeven. Een overzicht van de geplande behandelingen staan hieronder: Dag 1: een enkelvoudige dosering van 50 milligram (mg) IMB-1018972 (2 capsules) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is, Dag 3 tot en met Dag 7: een enkelvoudige dosering van 20 mg paroxetine per dag (1 tablet per dosering) gedurende 5 dagen in de ochtend nadat de vrijwilliger heeft gegeten, Dag 8 tot en met Dag 12: een enkelvoudige dosering van 30 mg paroxetine per dag (1 tablet per dosering) gedurende 5 dagen in de ochtend nadat de vrijwilliger heeft gegeten, Dag 13: een enkelvoudige dosering van 50 mg IMB-1018972 (2 capsules) zal worden toegediend samen met een enkelvoudige dosering van 30 mg paroxetine (1 tablet) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is, Dag 14: een enkelvoudige dosering van 30 mg paroxetine (1 tablet) in de ochtend nadat de vrijwilliger heeft gegeten. Deel 3: Gedurende het onderzoek krijgt de vrijwilliger 2 enkelvoudige doseringen van IMB-1018972 en meervoudige doseringen van fluvoxamine toegediend. IMB-1018972 zal in capsulevorm via de mond worden gegeven. Fluvoxamine zal in tabletvorm via de mond worden gegeven. Een overzicht van de geplande behandelingen staan hieronder: Dag 1: een enkelvoudige dosering van 50 milligram (mg) IMB-1018972 (2 capsules) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is, Dag 3 tot en met Dag 5: een enkelvoudige dosering van 50 mg fluvoxamine per dag (1 tablet per dosering) gedurende 3 dagen in de ochtend nadat de vrijwilliger heeft gegeten, Dag 6 tot en met Dag 9: een enkelvoudige dosering van 100 mg fluvoxamine per dag (2 tabletten per dosering) gedurende 4 dagen in de ochtend nadat de vrijwilliger heeft gegeten, Dag 10: een enkelvoudige dosering van 50 mg IMB-1018972 (2 capsules) zal worden toegediend samen met een enkelvoudige dosering van 100 mg fluvoxamine (2 tabletten) in de ochtend terwijl de vrijwilliger nuchter is, Dag 11: een enkelvoudige dosering van 50 mg fluvoxamine (1 tablet) in de ochtend nadat de vrijwilliger heeft gegeten.

IMB-1018972 is in een eerder klinisch onderzoek aan de mens toegediend.
Enkelvoudige doseringen van 50 mg, 150 mg, 200 mg en 400 mg IMB-1018972 of
placebo werden toegediend aan gezonde vrijwilligers met of zonder voedsel.
Meervoudige doseringen van 50 mg of 150 mg IMB-1018972 of placebo werden
gedurende 14 dagen tweemaal daags met voedsel toegediend aan gezonde
vrijwilligers. In totaal kregen tot nu toe 54 vrijwilligers IMB-1018972
toegediend. Alle doseringen waren veilig en er traden alleen milde bijwerkingen
op. Een bepaalde bijwerking werd waargenomen bij het verhogen van de
doseringen. Na een enkelvoudige dosering van 400 mg IMB-1018972 of placebo
meldde ongeveer een derde van de vrijwilligers opvliegers, die hinderlijk
kunnen zijn maar ongevaarlijk en van korte duur. Opvliegers ontstaan als gevolg
van een kortstondige verwijding van de bloedvaten in de huid die gepaard gaat
met een intens tintelend en brandend gevoel van de huid en een gevoel van
warmte en roodheid van de huid. De opvliegers verdwijnen vanzelf. De opvliegers
werden ook waargenomen bij een paar vrijwilligers bij lagere doseringen, maar
was milder en trad op bij minder vrijwilligers, vooral wanneer het
onderzoeksmiddel met voedsel werd ingenomen.

IMB-1018972 is ook uitgebreid bestudeerd in het laboratorium en bij dieren. Er
moeten dieronderzoeken worden uitgevoerd voordat een onderzoeksmiddel aan
mensen wordt toegediend. In deze dieronderzoeken wordt een reeks doseringen
getest, waaronder doseringen die veel hoger zijn dan die in het huidige
onderzoek naar verwachting bij de mens zullen worden gebruikt. Bij zeer hoge
doseringen van IMB-1018972 (doseringen die veel hoger waren dan gepland voor
dit onderzoek) werden verschillende effecten waargenomen, waaronder
speekselafscheiding, onvrijwillige spiersamentrekkingen (stuipen), braken,
dunne ontlasting, verminderde activiteit en verschillende afwijkingen in
organen.

Op basis van het dieronderzoek, de kennis over het werkingsmechanisme van
IMB-1018972 en het vorige klinische onderzoek worden geen specifieke
bijwerkingen verwacht. Echter, er kunnen (eventueel ernstige) bijwerkingen
optreden die niet eerder uit het dieronderzoek of het klinische onderzoek naar
voren zijn gekomen.

Een afbraakproduct van IMB-1018972 is trimetazidine, dat is in veel hogere
doseringen een goedgekeurd geneesmiddel voor de behandeling van angina pectoris
in sommige Europese landen (niet in Nederland). Trimetazidine wordt in verband
gebracht met een zeldzame bijwerking die niet wordt verwacht bij IMB-1018972.

Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op bepaalde locaties op de
armen, borst en benen geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan
huidirritatie veroorzaken.