Validatie van het capsaicine-pijnmodel met 1% capsaicine-oplossing op alcoholbasis

PainCart, een testbatterij van verschillende *human evoked* pijnmodellen, kan
bij gezonde vrijwilligers biomarkers leveren voor nociceptieve en
ontstekingspijn, in de vroege stadia van de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Om de nieuwe analgetische geneesmiddelen die worden ontwikkeld en het
toenemende aantal nieuwe pijnmechanismen die erbij horen te kunnen testen, is
het essentieel om de PainCart en de human evoked pijnmodellen die het bevat,
verder te optimaliseren en uit te breiden. Als zodanig tracht CHDR de PainCart
uit te breiden met een model om robuust de centrale sensitisatie te meten, door
het concept van het opwekken van secundaire hyperalgesie op een gebied rondom
een beschadigde of gesensibiliseerde huid, te gebruiken. Een veel gebruikt
model om sensibilisatie te induceren, is plaatselijke toepassing van
capsaïcine, het actieve bestanddeel van hete chilipepers. Deze substantie
activeert op selectieve wijze de primaire nociceptieve afferenten van C-vezels
en multimodale A*-vezels via de transiëntreceptor Potentiële
kationkanaalsubfamilie V-lid 1 (TRPV1) *receptor. Topische toepassing van
capsaïcine en de effecten ervan op sensibilisatie, zijn onderzocht in eerdere
CHDR-onderzoeken (CHDR1703, CHDR1738, CHDR1738-D). Voorlopige resultaten van
CHDR1703 suggereren dat de huidige formulering (capsaïcine 1% crème) inderdaad
perifere sensitisatie induceert, zoals waargenomen met veranderde
drempelwaarden voor het detecteren van hittepijn (PDT's) op het primaire
(behandelde) gebied. De crème induceert echter niet de evenals verwachte
centrale sensitisatie, zoals vastgesteld met laser opgewekte potentialen
(LEP's) en von Frey filamenten op het secundaire gebied (plaats die het
behandelde gebied omringt). Literatuur suggereert dat een andere formulering
het laatste sensibiliserende effect kan verhogen, vanwege de superieure
huidpenetratie van dat capsaïcine-product. Het voorgestelde onderzoek is daarom
gericht op het valideren van het gebruik van een andere formulering van
capsaïcine voor topische toepassing (een 1% ethanolische oplossing) om
allodynie en (secundaire) hyperalgesie vast te stellen, als een uitbreiding op
CHDR's PainCart-testbatterij.

Om de effecten van pijn in de context van dit vernieuwde model te
kwantificeren, zullen zowel psychofysische (met behulp van de McGill Pain
Questionnaire) als fysiologische parameters (LEP's en hitte-PDT's) worden
onderzocht. De pijnlijke stimuli op het primaire gebied zullen worden
veroorzaakt door een laserstimulatie (LS) en thermische hittepijn. Tijdens LS
zal elektro-encefalografie (EEG) worden gebruikt om laser-LEP's op zowel het
primaire als secundaire gebied te meten. Hitte-PDT's zullen worden beoordeeld
op het primaire gebied om perifere sensibilisatie te bevestigen. Bovendien zal
het gebied van primaire en secundaire hyperalgesie worden beoordeeld met behulp
van mechanische stimulatie met von Frey filamenten.

Primaire doelstelling
- Om het effect van topisch capsaïcine op primaire hyperalgesie te bepalen,
zoals vastgesteld door de thermische hittepijnstest (pijndetectiedrempels
(PDT's als uitkomst)
- Om het effect van topisch capsaïcine op het gebied van secundaire mechanische
allodynie te bepalen, zoals vastgesteld met Von Frey filamenten (mm2 als
uitkomst)

Secundaire doelstellingen
- Bepalen van de uitvoerbaarheid van het meten van secundaire hyperalgesie met
behulp van LEP's
- Bepalen van de intra-individuele reproduceerbaarheid van primaire en
secundaire hyperalgesie / allodynia-metingen met Von Frey, LEP's en thermische
hittepijn.
- Om de uitvoerbaarheid te bepalen van het toevoegen van het topische 1%
ethanolische capsaïcine pijnmodel in de PainCart-testbatterij
- Evaluatie van het effect van capsaicin-toepassing op psychofysische,
elektrofysiologische en PainCart-parameters

Exploratieve doelstellingen
- Om de effecten van capsaïcine op de huid te onderzoeken door optische
coherentie tomografie, klinische fotografie, laser speckle contrast imaging en
thermische beeldvorming

Dit is een open-label, enkelvoudige dosis, proof-of-concept onderzoek.
Proefpersonen zullen tweemaal naar de kliniek komen voor een volledige
studiedag, met een rustperiode van 5-9 dagen tussen deze twee dagen. De
proefpersonen worden 5-9 dagen na de laatste toediening van capsaïcine
gecontacteerd voor een follow-up telefoongesprek.

50uL van 1% capsaïcine ethanolische oplossing, topisch aangebracht op de palmaire kant van de onderarm.

De risico's in dit onderzoek kan worden onderverdeeld in topische capsaïcine en
LS risico's.

Topische capsaïcine
Topische capsaïcine kan zowel tot sensitisatie en defunctionalisatie leiden van
TRPV1 bevattende zenuwvezels, afhankelijk van de concentratie en de
toepassingsfrequentie. Overgevoeligheid kan leiden tot voorbijgaand branderig
gevoel, hyperalgesie, allodynie en erytheem. Defunctionalisatie als gevolg van
overprikkeling kan leiden tot verhoogde tactiele en nociceptieve drempels.
Beide gevolgen zijn omkeerbaarin respectievelijk uren en weken. Bovendien,
Zenuw defunctionalisatie wordt niet verwacht bij dit onderzoek, aangezien een
achtvoudige lagere dosis wordt gegeven.

LS
Als reden voor het verbranden van de huid moet LS niet worden herhaald op exact
dezelfde locatie binnen enkele minuten. Daarom wordt de plaats van stimulatie
gevarieerd binnen elk stimulatie blok van meerdere stimulaties. Bovendien is de
laserenergie beperkt tot 2 J met een diameter van 5 mm om huidletsel te
voorkomen. Voor meer informatie over de stimulatie methode, lees dan Paragraaf
7.1. van het protocol.