The vasoactieve rol van TRPV1, TRPA1 en TRPM3 in humane subcutane arteriën

Transient receptor potential (TRP) ionkanalen komen tot expressie in bijna alle
zoogdierlijke celtypen, waar ze bijdragen aan een verscheidenheid aan
fysiologische functies, waaronder het zicht, gehoor, de smaakperceptie en
thermosensatie. Bovendien zijn verschillende leden van de TRP-ionkanaalfamilie
betrokken bij de nociceptie en wordt er aangenomen dat deze een rol spelen bij
verschillende chronische pijnaandoeningen, waaronder neuropathische pijn en
migraine. Dit maakt deze ionkanalen aantrekkelijke targets voor medicijnen. Van
bijzonder belang zijn TRP Vanilloid 1 (TRPV1), Ankyrin 1 (TRPA1) en Melastin 3
(TRPM3), die worden onderzocht met als doel om nieuwe analgetica te ontwikkelen
[4,8].

Om meer inzicht te verkijgen in de (patho)fysiologische rol van deze kanalen in
de mens, kunnen in vivo *target-engagement* biomarkermodellen ontwikkeld
worden. Het principe achter deze modellen is dat de topicale toediening van een
selectieve agonist een specifiek TRP-kanaal activeert. Dit zal vervolgens
resulteren in de afgifte van vasoactieve neuropeptiden, hetgeen een meetbare
toename van de bloedstroom van de huid veroorzaakt. Dergelijke *target-
engagement* biomarkermodellen zijn ontwikkeld voor TRPV1 en voor TRPA1, met
capsaïcine respectievelijk cinnamaldehyde als selectieve agonisten [1, 6]. In
de toekomst zijn wij van plan om een vergelijkbaar model voor TRPM3 op te
zetten met pregnenolonsulfaat en de synthetische verbinding CIM0216 als
chemische agonisten [3,7].

We hebben in ons laboratorium ruime ervaring met het bestuderen van menselijke
arteriën met myograph-experimenten, waarbij onder andere arteriën uit
onderhuids vetweefsel wordt verkregen bij zwangeren (zie bijv. [9]).

Referenties:

[1] Buntinx L, Chang L, Amin A, Morlion B, de Hoon J. Development of an in
vivo target-engagement biomarker for TRPA1 antagonists in humans. Br. J. Clin.
Pharmacol. 2017;83:603-611.
[2] Gupta S, Lozano-Cuenca J, Villalón CM, de Vries R, Garrelds IM, Avezaat
CJJ, van Kats JP, Saxena PR, MaassenVanDenBrink A. Pharmacological
characterisation of capsaicin-induced relaxations in human and porcine isolated
arteries. Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 2007;375:29-38.
[3] Held K, Kichko T, De Clercq K, Klaassen H, Van Bree R, Vanherck J-C,
Marchand A, Reeh PW, Chaltin P, Voets T, Vriens J. Activation of TRPM3 by a
potent synthetic ligand reveals a role in peptide release. Proc. Natl. Acad.
Sci. 2015;112:E1363-E1372.
[4] Kaneko Y, Szallasi A. Transient receptor potential (TRP) channels: a
clinical perspective. Br. J. Pharmacol. 2014;171:2474-2507.
[5] Martínez N, Abán CE, Leguizamón GF, Damiano AE, Farina MG. TPRV-1
expression in human preeclamptic placenta. Placenta 2016;40:25-28.
[6] Van der Schueren BJ, de Hoon JN, Vanmolkot FH, Van Hecken A, Depre M, Kane
SA, De Lepeleire I, Sinclair SR. Reproducibility of the capsaicin-induced
dermal blood flow response as assessed by laser Doppler perfusion imaging. Br.
J. Clin. Pharmacol. 2007;64:580-590.
[7] Vriens J, Held K, Janssens A, Tóth BI, Kerselaers S, Nilius B, Vennekens
R, Voets T. Opening of an alternative ion permeation pathway in a nociceptor
TRP channel. Nat. Chem. Biol. 2014;10:188-95.
[8] Vriens J, Voets T. Sensing the heat with TRPM3. Pflügers Arch. - Eur. J.
Physiol. 2018.
[9] Gupta S, Hanff LM, Visser W, Steegers EA, Saxena PR, Vulto AG,
MaassenVanDenBrink A. Functional reactivity of 5-HT receptors in human
umbilical cord and maternal subcutaneous fat arteries after normotensive or
pre-eclamptic pregnancy. J Hypertens. 2006;24:1345-53.

Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken of activering van TRPV1,
TRPA1 en TRPM3 door selectieve kanaalagonisten vasodilatatie induceert in
menselijke dermale arteriën. Als het primaire doel wordt bereikt, is het
secundaire doel om de mediators te onderzoeken die bij deze reactie zijn
betrokken. Als additioneel doel zal de functionaliteit van TRPV1, TRPA1 en
TRPM3 worden vergeleken bij zowel normotensieve als pre-eclamptische zwangere
vrouwen.

Na aankomst in het laboratorium zullen segmenten van de dermale arteriën worden
geplaatst in orgaanbaden om de isometrische contractie te meten. De tromboxaan
A2-analoog U46619 zal aan de segmenten worden toegediend als interne standaard
voor de samentrekkingskracht die het segment ontwikkelt. Ook de kwaliteit van
het endotheel zal worden bestudeerd middels beoordeling van de relaxatie door
bradykinine/substance P.

We zullen de vasodilatatie bestuderen als reactie op selectieve TRPV1-
(capsaïcine), TRPA1- (cinnamaldehyde) en TRPM3- (pregnenolonsulfaat en CIM0216)
kanaalagonisten in de aanwezigheid of afwezigheid van precontractie geïnduceerd
door een drempelconcentratie van U46619, evenals na toevoeging van specifieke
TRPV1- (capsazepine), TRPA1- (HC030031) en TRPM3- (isosakuranetin)
kanaalantagonisten én antagonisten van mogelijke betrokken mediatoren (CGRP,
COX, NK1 ...).

Wij verwachten geen (of minimale) risico's en belasting voor de proefpersonen.