Nano-MRI voor beeldvorming van inflammatie in het pancreas van Type 1 Diabetes patienten

In dit project zullen we nano-MRI met Ferrotran ultra kleine
superparamagnetische ijzerdeeltjes als contrastvloeistof gebruiken voor het
visualiseren van endocriene en exocriene inflammatie in het pancreas van
patiënten met type 1 diabetes. Betrouwbare beeldvorming en kwantificatie in de
eilandjes van Langerhans en het exocriene pancreas zal belangrijke informatie
opleveren over het inflammatoire proces dat betrokken is bij de vroege
ontwikkeling van type 1 diabetes. Verder zou het een vroege marker kunnen
vormen voor monitoring van ziekteverloop en respons monitoring van
anti-inflammatoire therapieën.

Het primaire doel is het vergelijken van macrofaag infiltratie in het pancreas
tussen type 1 diabetes patenten en gezonde individuen door middel van
beeldvorming van intracellulaire ijzerdeeltjes accumulatie in macrofagen met
behulp van late-fase MRI.

We zullen een observationele studie uitvoeren waarin we 10 patienten includeren
die recent gediagnosticeerd zijn met type 1 diabetes en 10 gezonde controle
deelnemers. We zullen pancreas perfusie bekijken met MRI na infusie van
Ferrotran in de angiografische fase voor en na stimulatie van de beta cellen
met glucose. Ook zullen we de opname van de ijzerdeeltjes in de infiltrerence
macrofagen bekijken door MRI in de lymfotrofe fase. Verder zullen we deze
techniek kruisvalideren door de resultaten te vergelijken met kwantitatieve
dynamische 18F-FDG PET/CT, een veel gebruikte methode om inflammatie in beeld
te brengen.

Intraveneuze injectie van Ferrotran en 18F-FDG

Alle deelnemers zullen bloedafnames ondergaan voor bepaling van specifieke
labwaarden. Ook zullen de deelnemers aan de 2e fase van het onderzoek een orale
glucose tolerantietest ondergaan (eerste bezoek). Bij het 2e bezoek zal
Ferrotran intraveneus worden toegediend. Hierna (voor deelnemers aan de 2e fase
van het onderzoek) zal 18F-FDG intraveneus worden toegediend en zal er een
dynamische PET scan gemaakt worden van 60 minuten vanaf het moment van
toediening. Bij het 3e bezoek worden er 2 MRI scans gemaakt (angiotrofe en
lymfotrofe fasen). Hierna wordt er 0.33 g/kg glucose intraveneus toegediend
over 1 minuut en vervolgens wordt er een additionele MR scan van de angiotrofe
fase gemaakt.
Er zijn een aantal risico's verbonden aan toediening van Ferrotran. Ferrotran
is toegediend aan 1663 mensen in fase 1 t/m 3 studies. Ongeveer 18% van deze
mensen ervoeren minstens 1 bijwerking. Deze bijwerkingen waren niet afhankelijk
van de dosis, maar vooral van de snelheid van toediening - bij snelle
intraveneuze toediening was het risico op bijwerkingen hoger. De meest
voorkomende bijwerkingen waren rugpijn, hoofdpijn en
overgevoeligheidssymptomen. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig, kort
(75% gebeurde binnen het uur en duurde minder dan een uur na de start van de
toediening), en hadden een goede afloop. Enkele late bijwerkingen (tot enkele
dagen na de start van de toediening) zijn gerapporteerd.
Ernstige mogelijk allergische reacties zijn nauwelijks (0.4%) geobserveerd
gedurende klinische studies met Ferrotran. Dit type reacties, onder andere
anafylactische shock, kunnen in zeer zeldzame gevallen levensbedreigend of
dodelijke zijn. Ze kunnen voorkomen onafhankelijk van de dosis Ferrotran.

Deelnemers hebben geen persoonlijk voordeel van deelname aan het onderzoek,
maar het onderzoek zou een grote impact kunnen hebben op onderzoek naar de
pathofysiologie van type 1 diabetes. Diagnose van type 1 diabetes en het volgen
van de progressie van de ziekte is momenteel gebaseerd op plasma waarden zoals
glucose en C-peptide, gecombineerd met de aanwezigheid van auto-antigenen.
Plasma waarden zijn late markers, die pas tot diagnose leiden wanneer er al
significant verlies van beta cellen heeft plaatsgevonden. Ook zijn
auto-antigenen persistent en reflecteren ze niet de inflammatoire status van
een patiënt op een specifiek moment. Dit is beperkend voor onderzoek naar
nieuwe behandelingsmogelijkheden en de mogelijkheid van preventie.
Door het visualiseren van inflammatie in het pancreas met nano-MRI kunnen
mensen met type 1 diabetes vroeg in het ziekteproces gediagnosticeerd worden,
voordat er veel verlies in beta cellen heeft plaatsgevonden. Dit zal screening
in hoog-risico populaties vergemakkelijken. Verder kan de ontwikkeling van de
ziekte gevolgd worden, waardoor stadiering van de ziekte en monitoren van
therapeutische interventies mogelijk wordt. Hiernaast zal nano-MRI informatie
geven over de oorzaak, vroege ontwikkeling en progressie van type 1 diabetes.
Nano-MRI kan nieuwe inzichten geven over de specifieke inflammatoire processen
die een rol spelen in de ontwikkeling van type 1 diabetes. Verder kan nano-MRI
gecombineerd worden met beta cel imaging, in het Radboudumc uitgevoerd met
68Ga-exendin PET/CT, waardoor pancreas inflammatie gecorreleerd kan worden met
beta cel destructie. Deze vergroting van kennis zal van grote invloed zijn op
onderzoek naar toekomstige therapeutische opties en mogelijke preventie van
type1 diabetes.