Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, fase II, cross-over klinisch onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van KVD900, een orale plasmakallikreïneremmer wordt geëvalueerd, in de on-demand behandeling van angio-oedeemaanvallen bij volwassen patiënten met erfelijk angio-oedeem type I of II.

Bradykinine wordt gevormd door de werking van een protease-enzym,
plasma-kallikreïne (PKa), op een precursormolecuul, kininogen, wat leidt tot de
afgifte van actief bradykinine in de bloedsomloop. Bij afwezigheid van de
natuurlijke remmer van PKa, C1-remmer (zoals het geval is bij HAE), veroorzaakt
overmatige bradykinineactiviteit de HAE-aanvallen. Het is daarom logisch om de
remming van PKa als een behandelingsstrategie in HAE te richten.
In onderzoek KVD900-101 resulteerde het farmacodynamische profiel van
KVD900-tabletten in 95% remming van plasmakallikreïne binnen 30 minuten, een
tijdspad dat potentieel gunstig vergelijkt met goedgekeurde geïnjecteerde
therapieën. KVD900 geeft een profiel weer dat geschikt is voor gebruik als een
op-aanvraag-therapie voor HAE-aanvallen, met een combinatie van snelle en hoge
opname in het plasma, wat resulteert in een snelle en sterke remming van
plasmakallikreïne.
Het is daarom een plausibele hypothese dat behandeling met een enkele dosis
KVD900 600 mg de progressie van HAE-aanvallen kan stoppen.

Primaire doelstelling:
• Het onderzoeken van de werkzaamheid van KVD900 in vergelijking met placebo
bij het stoppen van de progressie van een perifere of abdominale aanval van
erfelijk angio-oedeem (HAE).
Secundaire doelstellingen:
• Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van KVD900.
• Het onderzoeken van het farmacokinetische (PK) profiel van KVD900 indien
genomen tijdens de interkritieke periode tussen HAE-aanvallen.
• Het onderzoeken van het farmacodynamische (PD) profiel van KVD900 in het
verminderen van de concentratie van resterend gesplitst kininogeen met hoog
moleculair gewicht (HK) tijdens de interkritische periode tussen HAE-aanvallen.
• Het onderzoeken van het PD-profiel van KVD900 bij het verminderen van
geactiveerd plasma-enzymactiviteit tijdens de interkritische periode tussen
HAE-aanvallen.

Dit is een fase-2, tweedelig, dubbelsequentie, twee-perioden (2x2) cross-over
klinisch onderzoek: Patiënten met HAE-type I of II zullen worden gescreend via
HAE-behandelingscentra in Europa.
In Deel 1zullen patiënten een enkele orale dosis van 600 mg KVD900 ontvangen om
de veiligheid, PK en PD van KVD900 te onderzoeken tijdens de interkritische
periode tussen HAE-aanvallen.
Geschikte volwassen patiënten >=18 jaar oud zullen een screeningbeoordeling voor
opname in het onderzoek ondergaan, onderzoeksgeneesmiddel ontvangen, gevolgd
door een 4 uur durende veiligheids- en PK- / PD-beoordeling in de kliniek.
In Deel 2 zullen de patiënten willekeurig worden ingedeeld in 1:1 tot 2
behandelingssequenties.
Dit deel van het onderzoek zal buiten de kliniek of het ziekenhuis worden
uitgevoerd.
In Sequentie 1 (onderzoeksarm 1) zullen patiënten een enkele dosis van 600 mg
KVD900 ontvangen voor het behandelen van de eerste geschikte HAE-aanval. Na
afloop van deze aanval zullen patiënten een tweede enkele dosis placebo
ontvangen om de tweede geschikte HAE-aanval te behandelen.
In Sequentie 2 (onderzoeksarm 2) zullen patiënten een enkele dosis placebo
ontvangen voor het behandelen van de eerste geschikte HAE-aanval. Na afloop van
deze aanval, patiënten zullen een tweede enkele dosis van 600 mg KVD900
ontvangen voor het behandelen van de tweede geschikte HAE-aanval.
Er is een wash-outperiode van minimaal 48 uur nodig tussen elke dosis
onderzoeksgeneesmiddel.
Laryngeale of faciale aanvallen zijn niet geschikt voor behandeling.
HAE-aanvallen moeten binnen het eerste uur na aanvang worden behandeld voordat
zij de status ernstig bereiken op de algemene schaal voor het meten van de
ernst van de aanvallen. Patiënten moeten altijd de aanvang van een HAE-aanval
kunnen identificeren. Bij aanvang van de geschikte HAE-aanval zullen patiënten
de specifieke onderzoeksarts of gekwalificeerde benoemde persoon informeren met
een beschrijving van de HAE-aanval. De onderzoeksarts of gekwalificeerde
benoemde persoon zal de geschiktheid van de HAE-aanval bevestigen en instemmen
met toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Voor HAE-aanvallen is documentatie nodig, in het dagboek voor patiënten, van de
locatie van de aanval, symptomen van de aanval, tijd van aanvang, ernst van de
aanvang en tijd van de laatste substantiële maaltijd voorafgaand aan dosering.
Patiënten zullen onderzoeksgeneesmiddel nemen, volgens de instructies en zullen
getimede beoordelingen van hun symptomen van de HAE-aanval gedurende een
periode van 48u invullen
De gespecialiseerde onderzoeksarts of gekwalificeerde benoemde persoon neemt
binnen 24 uur na de HAE aanval contact op met de patiënt om de veiligheid en
het welzijn van de patiënt te bevestigen. De proefpersonen zullen worden
geïnstrueerd om contact op te nemen met de gespecialiseerde studiearts of
gekwalificeerde vertegenwoordiger in geval van veiligheidsrisico's. In geval
van overgevoeligheid moeten proefpersonen contact opnemen met de
gespecialiseerde studiearts of gekwalificeerde vertegenwoordiger of contact
opnemen met de dichtstbijzijnde hulpdienst. De gespecialiseerde onderzoeksarts
of gekwalificeerde benoemde persoon is 24 uur per dag en 7 dagen per week
beschikbaar om telefoontjes van patienten te ontvangen.

Niet-klinische interventies / procedures: Studie geïnformeerde toestemming, Herziening van de criteria voor opname / uitsluiting, Demografische gegevens en medische geschiedenis, Gelijktijdige medicatie Klinische interventies / procedures: Lengte, gewicht en lichamelijk onderzoek Vitale functies ECG Zwangerschaptest Bloedafname (verschillende inclusief PK)

In tegenstelling tot andere beschikbare behandelingen op aanvraag voor
HAE-aanvallen, wordt KVD900 oraal toegediend, wordt het snel door de
tabletformulering opgenomen en is bij gezonde vrijwilligers aangetoond dat het
een tijdprofiel heeft voor remming van kallikreïne (30 min tot 10 uur na de
dosis) welke geschikt is voor de behandeling van deze aandoening. Een enkele
dosis van 600 mg kan redelijkerwijs worden verwacht om verlichting te brengen
of de progressie van een aanval van HAE te stoppen. Het dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde cross-over ontwerp van deel 2 van de studie is gekozen
als een geschikte eerste test van die hypothese.
Good Laboratory Practice (GLP) herhaalde dosis toxicologische studies bij de
rat (28 dagen) en aap (35 dagen) werden uitgevoerd om de klinische ontwikkeling
van KVD900 te ondersteunen. De No-observed Negative Effect Levels (NOAEL's)
waren 300 mg / kg / dag bij de rat en 50 mg / kg / dag bij de aap.
In de afgeronde gezonde vrijwilligersstudie werden enkelvoudige doses van 600
mg goed verdragen zonder ernstige bijwerkingen (SAE's) of sterfgevallen. Er
waren 26 bijwerkingen (AE's) gedeeld door 19 van de 84 proefpersonen in alle
delen van het onderzoek.
Alle AE waren mild, behalve één AE (hoofdpijn) in het 10 mg cohort van Deel A,
dat als matig werd beschouwd. Een totaal van 9 gebeurtenissen werd door de
onderzoeker beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan
behandeling met KVD900: duizeligheid (x1) in het 5 mg-cohort van deel A, en
hoofdpijn (x4), vermoeidheid (x2) en lethargie (x2) met 600 mg bij personen van
deel C. Alle AE's waren opgelost aan het einde van het onderzoek.
Het tweedelige ontwerp van de huidige studie is gekozen om te bevestigen onder
open-label, klinische condities (deel 1) dat toediening van een enkele dosis
van 600mg KVD900 wordt verdragen door patiënten voordat deze dosering wordt
ingenomen buiten de kliniek of het ziekenhuis (deel 2). Verdere
veiligheidspunten van deel 2 zijn de exclusie van laryngeale of
aangezichtsaanvallen en de beschikbaarheid van conventionele behandeling van
aanvallen vanaf 4 uur na de studiemedicatie, of eerder, wanneer nodig. Het
studieontwerp wordt beschouwd als een positieve baten-risico verhouding.
Elektrocardiogram (ECG): Deze test is niet-invasief en niet pijnlijk. Het
elektrocardiogram (ECG) is een registratie van de hartslag van de patiënt,
geproduceerd door opname van kleine veranderingen in elektriciteit van het hart
gemeten via de huid. Om deze veranderingen te meten worden electrode stickers
op de borst van de patiënt geplakt. De meting duurt 5-10 minuten.
Bloedmonsteranalyse
Bloedmonsters worden verzameld voor onderzoek bij elk bezoek. Het verzamelen
van de bloedmonsters kan tijdens de studie ongemak veroorzaken. Een verdovende
crème kan worden toegepast om het gebied gevoelloos te maken en het ongemak te
verminderen.