Een open-label uitbreidingsonderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van REGN3918 bij patiënten met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie op lange termijn te evalueren

Eculizumab, goedgekeurd voor de behandeling van PNH in vele landen wereldwijd,
is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam
gericht tegen het terminale complement-eiwit C5. Het blokkeert de vorming van
het MAC - C5b-9, waardoor PNH-RBC's worden
beschermd tegen complementgemedieerde intravasculaire hemolyse. De basis voor
de goedkeuring van eculizumab is de
effectiviteit ervan bij PNH, zoals blijkt uit de initiële verlaging van
lactaatdehydrogenase (LDH) -niveaus en door de langdurige
vermindering van de behoefte aan bloedtransfusies; daling van de incidentie van
trombose; verbetering van bloedarmoede; en
verbetering van de kwaliteit van leven.
Niet alle patiënten ontvangen echter een optimaal therapeutisch voordeel. 25%
van de patiënten heeft bijvoorbeeld nog steeds
recidiverende, zij het minder frequente, bloedtransfusies nodig. Tot 20% van de
patiënten op eculizumab therapie vereist
significante verhogingen van de dosis of dosisfrequentie als gevolg van
doorbraakhemolysis als gevolg van onvolledige remming
van C5. In zeldzame gevallen is eculizumab niet effectief vanwege polymorfe
variatie in het gen dat codeert voor C5, zodat het eiwit
niet door eculizumab wordt herkend. De heterogeniteit in deze hematologische
responsen kan te maken hebben met onderliggende
aplastische anemie, C3b-gemedieerde extravasculaire hemolyse of onvolledige
farmacologische blokkade van C5 en zeldzame
polymorfismen in het gen dat codeert voor C5. Eculizumab toediening elke 2
weken (Q2W) door intraveneuze (IV) infusie zijn beschreven als belastend voor
patiënten.

Er wordt verwacht dat REGN3918 een betere beheersing van doorbraakhemolysis
verschaft door maximale en duurzame remming van C5 gedurende het gehele
toedieningsinterval te verschaffen, waardoor de dosering wordt verbeterd,
binding aan het polymorfe
variante C5-eiwit dat eculizumab niet effectief maakt, en de ontwikkeling van
een geschikte subcutane formulering

Het primaire doel van het onderzoek is het evalueren van de veiligheid,
verdraagbaarheid en het effect op de lange termijn op intravasculaire hemolyse
(d.w.z. proportie van patiënten die lactaat dehydrogenase (LDH) * 1,5x
bovengrens van normaal (ULN) gedurende 26 weken bereiken) van REGN3918 bij
patiënten met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH).

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
* Om het langetermijneffect van REGN3918 op intravasculair hemolyse te
evalueren.
* Om de concentraties van de totale REGN3918 in serum te bepalen.
* Om het optreden van de immunogeniciteit van REGN3918 te evalueren.

Deze studie is een open-label studie met REGN3918. Patiënten die 1 van de 2
parent studies hebben voltooid (dwz R3918-PNH-1852
of R3918-PNH-1853) komen in aanmerking voor screening op deze 2 jaar durende
open label extensie (OLE) studie.

Deze studie bevat 2 onderzoeksperioden: de 2-jarige open-label
behandelingsperiode en de optionele post-end-of-treatment (EOT) -periode (dwz
na voltooiing van de 2-jarige open-label behandelingsperiode).

Patiënten krijgen tijdens de behandelingsperiode een dosis niet hoger dan 800 mg subcutaan (SC) QW (± 1 dag).

-Extra bezoeken aan het ziekenhuis, aanvullende fysieke tests, waaronder een
test voor gonorroe en zwangerschap.
- Mogelijke uitslag of oppervlakkige irritatie van de huid door de ECG-stickers.
-In totaal zal ongeveer 225 ml bloed worden afgenomen, verdeeld over 14
bezoeken. Dit volume veroorzaakt geen problemen (ter
vergelijking: Een bloeddonatie houdt in dat elke keer 500 ml bloed wordt
afgenomen). Mogelijke bijwerkingen van bloedonderzoek zijn flauwvallen,
contusies, zere plek en gevoelig gebied op de injectieplaats en, in zeldzame
gevallen, een infectie.