Multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 2b dose-finding onderzoek met placebo en actieve controle naar de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van LOU064 bij de behandeling van chronische spontane urticaria bij volwassenen die onvoldoende baat hebben van H1-antihistaminica

Chronic Spontaneous Urticaria (CSU) wordt gedefinieerd als het spontaan
optreden van kwaddels, angioedeem of beide, die langer dan 6 weken aanhouden.
CSU gaat gepaard met veel jeuk en heeft veel invloed op het algemeen
welbevinden van de patiënt.
Tweede generatie H1-antihistamines worden aanbevolen als eerstelijnsbehandeling
voor patiënten met CSU maar minder dan 40% van deze patiënten reageert
voldoende. Het optitreren van de dosering van de 2e generatie antihistaminica
wordt aanbevolen in de meeste CSU richtlijnen als 2e-lijnstherapie (Zuberbier
et al 2018), echter de effectiviteit van deze opgetitreerde dosis is nog niet
voldoende onderzocht in klinisch studies. Optitreren wordt dus ook beschouwd
als "off-label".

Omalizumab is een efectieve 3e-lijnstherapie voor CSU patiënten. Echter,
slechts minder dan 50% van de patiënten die behandeld worden met omalizumab
bereiken complete controle over hun symptomen en klachten (Kaplan et al 2016).
Daarom is er een grote medische behoefte voor nieuwe opties om patiënten met
CSU te behandelen.

Bruton*s tyrosine kinase (BTK) is een cytoplasmatisch tyrosine kinase en lid
van de TEC kinase familie. BTK komt tot expressie in de geselecteerde cellen
van het immuunsysteem waaronder B cellen, macrophagen, mestcellen, /basophilen
en thrombocyten.

Recent is aangetoond dat inhibitie van BTK leidt tot inhibitiie van mestcellen
en basofielenactivatie/degranulatie in vitro en tot gereduceerde afmeting van
kwaddels in huidpriktesten bij patienten die lijden aan IgE-gemedieerde
allergien (Smiljkovic et al 2017; Regan et al 2017; Dispenza et al 2018).
Kortom, BTK inhibittie is een veelbelovend therapeutisch concept voor de
behandeling van chronische urticaria.

De primaire doelstelling van deze studie is om de dosis-respons relatie van
LOU064 te karakteriseren met betrekking tot de verandering tov de UAS7
basislijn op week 4 waarbij LOU064 tweemaal daags wordt toegediend bij
patienten met CSU.

Dit is een wereldwijde fase 2b multicenter, gerrandomiseerde, dubbelblinde,
placebo-gecontrolleerde studie.
De duur van de studie is 18 weken (2 weken screening, 12 weken behandeling; 4
weken follow-up).
Deze studie omvat de 7 volgende behandelingsarmen:
10 mg LOU064 eenmaal daags
35 mg LOU064 eenmaal daags
100 mg LOU064 eenmaal daags
10 mg LOU064 tweemaal daags
25 mg LOU064 tweemaal daags
100 mg LOU064 tweemaal daags
Placebo
Geschikte patiënten worden door toeval toegewezen aan de behandelingsarmen in
de verhouding 1:1:1:1:1:1:1.

LOU064 capsules (dosis sterktes: 10 mg; 25 mg; 50 mg; 50 mg) Placebo-capsules

Gebaseerd op een gedegen beoordeling van de veiligheidsinformatie die op dit
moment beschikbaar is in de literatuur samen met de vaststelling van
veiligheidsdata verkregen uit klinische en pre-klinische ervaring met LOU064,
worden de volgende onderwerpen beschouwd als potentiele risico's voor LOU064
die nauwkeuringe monitoring behoeven in voorgenomen studie: infecties,
verminderde plaatjesfunctie, myomodulatie, risico's van cardiovasculaire
oorsprong, drug-drug interacties en reproductieve toxiciteit. Voor details zie
protocol sectie 4.3.

Patienten moeten het ziekenhuis 7 keer bezoeken. De visites duren langer dan
normaal (tot 4 uur). Aadditionele procedures zijn bloedafnames, invullen van
dagboek, ECG, invullen van vragenlijsten, urinanalyse, PK bloedafname). Voor
details zie tabel 8.1 in het protocol.