Farmacokinetiek van paracetamol voor en na Roux-en-Y gastric bypass

In Nederland worden steeds meer bariatrische ingrepen verricht bij patiënten
met morbide obesitas, met name Roux-en-Y gastric bypass (RYGB). Er is nog
weinig bekend over het effect van RYGB op de farmacokinetiek van
geneesmiddelen. Ten eerste kan de absorptie van geneesmiddelen veranderd zijn,
die al dan niet reversibel is. Daarnaast verandert de compositie van het
lichaam, waardoor de farmacokinetiek van geneesmiddelen verder veranderd kan
worden. Het effect van RYGB op de farmacokinetiek van geneesmiddelen kan
tijdsafhankelijk zijn.

Van paracetamol (PCM) is bekend dat de farmacokinetiek bij morbide obesitas
anders is dan bij gezonde niet-obese vrijwilligers. De Cmax (piekconcentratie)
en AUC (area under the plasmaconcentratie-tijd curve) van PCM zijn bij morbide
obesen lager. Het metabolisme bij deze personen is verhoogd met verhoogde
activiteit van glucuronidering, sulfatering en CYP2E1-gemedieerde metabolisme,
waardoor er respectievelijk relatief meer paracetamolglucuronide (PCM-GLU),
paracetamolsulfaat (PCM-SUL), paracetamolmercapturaat (PCM-MER) en
paracetamolcysteïne (PCM-CYS) ontstaan. Dit is gemeten bij een eenmalige
intraveneuze gift van 2 gram PCM.

Een andere farmacokinetische studie laat zien dat na een bariatrische ingreep
de absorptie van PCM sneller plaatsvindt en de Cmax en AUC normaliseren ten
opzichte van vóór de ingreep. Een belangrijke limitering is dat dit met een
eenmalige gift van 500 mg PCM gedaan is, terwijl de gangbare dosering PCM in
Nederland 1000 mg per gift is. Daarnaast is in deze studie niet gekeken naar
het metabolisme van PCM. Van de gangbare dosering 1000 mg PCM is momenteel nog
niet bekend wat het effect van RYGB is op de absorptie en metabolisme van PCM.

Beschrijven van het effect van RYGB op de farmacokinetiek van een eenmalige
orale gift van 1000 mg oraal PCM.

Deze studie wordt opgezet als een open-label, longitudinaal farmacokinetisch
interventieonderzoek. Er worden 20 morbide obese patiënten geïncludeerd, die op
de wachtlijst staan om een RYGB te ondergaan. Bij de patiënt wordt op 3
momenten de farmacokinetiek van een eenmalige orale gift van 1000 mg PCM
bepaald: tot 2 maanden vóór de ingreep, 2-6 weken en 5-7 maanden na de ingreep.
De gekozen momenten worden zoveel mogelijk gekoppeld aan een preoperatieve
screening en controlemomenten na RYGB, zodat de lasten van de proefpersonen
worden geminimaliseerd.

Daarnaast worden 8 gezonde vrijwilligers geïncludeerd die een eenmalige orale
gift van 1000 mg PCM krijgen, waarna ook bij hen de farmacokinetiek van een
eenmalige orale gift van 1000 mg PCM bepaald wordt.

Alle proefpersonen worden gescreend en gevraagd om informed consent.

Deze studie betreft een prospectieve farmacokinetiekstudie, waarbij
proefpersonen voor en na RYGB op drie vastgestelde momenten een eenmalige gift
PCM krijgen. Gezonde vrijwilligers krijgen op één moment een eenmalige gift
PCM.

Voor de studie worden patiënten gevraagd om ten minste 6 uur langer in het
ziekenhuis te blijven. Per visite worden 8 bloedafnames per proefpersoon
verricht. Doordat proefpersonen een venflon aangesloten krijgen, kunnen
meerdere bloedafnames via dezelfde venapunctie worden afgenomen. Bovendien
worden de onderzoeksmomenten zoveel mogelijk gekoppeld aan een preoperatieve
screening of een polibezoek, zodat proefpersonen niet extra naar het ziekenhuis
hoeven te komen. Het bloed wordt afgenomen door getraind personeel, waarbij het
risico bij bloedafname als minimaal wordt geacht. Hierdoor worden de risico*s
en lasten van de proefpersoon geminimaliseerd.

De uitkomsten van deze studie zijn belangrijk omdat met de resultaten een
inschatting kan worden gemaakt in hoeverre de farmacokinetiek van PCM zal
veranderen na RYGB. Dit heeft consequenties voor de behandeling en nazorg van
deze patiënten. PCM is een eerstekeusgeneesmiddel bij pijnbestrijding en
koorts. Daarnaast is het ook een vrij verkrijgbaar zelfzorgmiddel dat frequent
kan worden toegepast. Bij een te lage blootstelling PCM na RYGB zou overwogen
kunnen worden hoger te doseren bij een niet adequate pijnstilling. Echter, dat
moet niet leiden tot hogere blootstelling aan toxische metabolieten.