Een gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebo gecontroleerde onderzoek, afwisselende panel eenmalig oplopende dosering, een opeenvolgende meervoudige oplopende dosering en onderzoek naar het effect op het eten van FM101 bij gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers

Niet-alcoholische leververvetting (non-alcoholic fatty liver disease [NAFLD])
is de ophoping van vet in de lever niet veroorzaakt door overmatig alcohol
gebruik. Bij een deel van patiënten met NAFLD ontstaan ook ontstekingen in de
lever, dan spreekt men van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Deze
ontstekingen leiden tot beschadigingen en littekenweefsel (fibrose) in de
lever. Dit kan uiteindelijk leiden tot een verhoogd risico op levercirrose,
kanker en uiteindelijk leverfalen. FM101 is een nieuw middel dat mogelijk
gebruikt kan worden bij de behandeling van NASH.

Adenosine is een signaalstofje dat in het lichaam betrokken is bij veel
functies. Het komt onder andere vrij bij celschade en ook zijn verhoogde
niveaus van adenosine gevonden bij ontstekingen, zuurstofgebrek en kanker.
Adenosine past op zogenaamde adenosine receptoren (ontvangers) die op
lichaamscellen zitten, waarna er een signaal afgaat in deze cel, en de cel aan
het werk gaat of juist minder hard gaat werken. Er zijn verschillende types van
deze adenosine receptoren. De adenosine A3 receptor is de enige die verhoogd
is in ontstekings- en kankercellen. FM101 is een selectieve A3 adenosine
receptor modulator. Dit betekent dat FM101 de werking van de receptor verandert
(moduleert), waardoor als adenosine aan de cel bindt, deze minder hard gaat
werken. Er wordt verwacht dat FM101 de werking van adenosine in de lever kan
blokkeren en zo het verergeren van NASH kan stoppen of zelfs de fibrose in de
lever kan verminderen.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe veilig het nieuwe middel FM101
is en hoe goed het wordt verdragen als het aan gezonde vrijwilligers wordt
toegediend. FM101 is nog niet eerder aan mensen toegediend. Het is eerder wel
in het laboratorium getest en op dieren. FM101 wordt in verschillende sterktes
getest.

Er zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre FM101 in het lichaam wordt
opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Tevens wordt
naar het effect van FM101 op het lichaam gekeken.

De effecten van FM101 worden vergeleken met de effecten van een placebo. Een
placebo is een middel dat er net zo uit ziet als het onderzoeksmiddel maar dan
zonder werkzame stof.

Deel A:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 3 periodes waarin de vrijwilliger
gedurende minimaal 6 dagen (5 nachten) en maximaal 7 dagen (6 nachten) in het
onderzoekscentrum zal verblijven. Er kan afgeweken worden van deze planning als
dit nodig blijkt op basis van resultaten die tijdens de studie verschijnen. Dit
zal in overleg met de vrijwilliger gebeuren.

Het onderzoek vindt plaats in 2 subgroepen die 1 dag na elkaar beginnen. Voor
Periode 2 en 3 zal pas bekend zijn in welke subgroep de vrijwilliger zit na de
start van Periode 1. Tijdens Periode 1 krijgt de vrijwilliger het
onderzoeksmiddel de dag nadat hij/zij binnenkomt, en mag de vrijwilliger op dag
5 na binnenkomst het onderzoekscentrum verlaten. Tijdens Periode 2 en 3 (als de
vrijwilliger in de eerste subgroep geplaatst bent) vindt de toediening van het
onderzoeksmiddel plaats op de dag na binnenkomst en mag de vrijwilliger op dag
5 na binnenkomst het onderzoekscentrum verlaten. Wordt de vrijwilliger in de
tweede subgroep geplaatst dan vindt de toediening van het onderzoeksmiddel
plaats op de tweede dag na binnenkomst, en mag de vrijwilliger op dag 6 na
binnenkomst het onderzoekscentrum verlaten.

De vrijwiliger wordt om 10:00 uur in de ochtend voorafgaand aan de dag waarop
geloot wordt in welke subgroep hij/zij geplaatst gaat worden in het
onderzoekscentrum verwacht. Toediening van het onderzoeksmiddel vindt dan
plaats 1 of 2 dagen na binnenkomst. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 5 na toediening van het onderzoeksmiddel in elke
periode van het onderzoek. Op Dag 7 na toediening van het onderzoeksmiddel in
elke periode wordt de vrijwilliger in het onderzoekscentrum verwacht voor een
bezoek. Tussen twee toedieningen is er een uitwas periode van ten minste 3
weken.

De vrijwilliger krijgt FM101 of placebo als een drankje. Het volume van het
drankje zal afhangen van de dosering. Dit zal maximaal 240 mL zijn. Afhankelijk
van de dosering krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel in een dispenser
(spuit) of in een flesje. Voor en na de toediening van het onderzoeksmiddel
krijgt de vrijwilliger een Listerine strip om de smaak van het onderzoeksmiddel
te maskeren.

Deel B:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger
gedurende 6 dagen (5 nachten) in het onderzoekscentrum zult verblijven. Er kan
afgeweken worden van deze planning als dit nodig blijkt op basis van resultaten
die tijdens de studie verschijnen. Dit zal in overleg met de vrijwilliger
gebeuren.

Dag 1 is de dag van elke periode waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.
De vrijwilliger wordt om 14:00 uur in de ochtend voorafgaand aan de dag van de
eerste toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht.
Hij/zij verlaat het onderzoekscentrum op Dag 5 van elke periode van het
onderzoek. Op Dag 7 van de tweede periode wordt de vrijwilliger in het
onderzoekscentrum verwacht voor een bezoek. Tussen twee toedieningen is er een
uitwas periode van ten minste 1 week.

De vrijwilliger krijgt FM101 of placebo als een drankje. Het volume van het
drankje zal afhangen van de dosering. Dit zal maximaal 240 mL zijn. Afhankelijk
van de dosering krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel in een dispenser
(spuit) of in een flesje. Voor en na de toediening van het onderzoeksmiddel
krijgt de vrijwilliger een Listerine strip om de smaak van het onderzoeksmiddel
te maskeren.

Deel C,:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
11 dagen (10 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven. Er kan afgeweken
worden van deze planning als dit nodig blijkt op basis van resultaten die
tijdens de studie verschijnen. Dit zal in overleg met de vrijwilliger gebeuren.

Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De
vrijwilliger wordt om 14:00 uur in de ochtend voorafgaand aan de dag van de
eerste toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht.
De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 10 van het onderzoek. Op
Dag 14 wordt hij/zij verwacht voor een bezoek.

Deel C - Groepen 1 en 2:
De vrijwilliger krijgt FM101 of placebo als een drankje, dagelijks voor 7
dagen. Het volume van het drankje zal afhangen van de dosering. Dit zal
maximaal 240 mL zijn. Afhankelijk van de dosering krijgt de vrijwilliger het
onderzoeksmiddel in een dispenser (spuit) of in een flesje. Voor en na de
toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een Listerine strip
om de smaak van het onderzoeksmiddel te maskeren.

Deel C - Groep 3:
De vrijwilliger krijgt FM101 of placebo als een drankje, tweemaal daags voor 6
dagen (Dag 1 t/m 6) en een enkelvoudige ochtenddosering op Dag 7. Het volume
van het drankje zal afhangen van de dosering. Dit zal maximaal 240 mL zijn.
Afhankelijk van de dosering krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel in een
dispenser (spuit) of in een flesje. Voor en na de toediening van het
onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een Listerine strip om de smaak van het
onderzoeksmiddel te maskeren.

Deel A: De vrijwilliger krijgt FM101 of placebo als een drankje. Het volume van het drankje zal afhangen van de dosering. Dit zal maximaal 240 mL zijn. Afhankelijk van de dosering krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel in een dispenser (spuit) of in een flesje. Voor en na de toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een Listerine strip om de smaak van het onderzoeksmiddel te maskeren. Periode Dag# Groep 1* Groep 2* 1 1 75 mg FM101 of placebo 150 mg FM101 of placebo 2 22 300 mg FM101 of placebo 600 mg FM101 of placebo 3 43 1200 mg FM101 of placebo 2400 mg FM101 of placebo #: De dagen worden geteld vanaf de eerste dag (Dag 1) van toediening van het onderzoeksmiddel *Indien de dosering hoger of lager dan gepland zal zijn wordt de vrijwilliger hierover, voor de toediening, mondeling geïnformeerd. Deel B: De vrijwilliger krijgt FM101 of placebo als een drankje. Het volume van het drankje zal afhangen van de dosering. Dit zal maximaal 240 mL zijn. Afhankelijk van de dosering krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel in een dispenser (spuit) of in een flesje. Voor en na de toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een Listerine strip om de smaak van het onderzoeksmiddel te maskeren. Gedurende de eerste 4 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel mag de vrijwilliger niet liggen (behalve wanneer aangegeven door een van de onderzoekers), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden. De vrijwilliger krijgt het onderzoeksmiddel éénmaal met en éénmaal zonder ontbijt, maar de volgorde waarin dit gebeurt, zal door loting worden bepaald. In de >ontbijt> periode krijgt hij/zij een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling. Volgorde Periode 1 (Dag -1 t/m 4) Uitwasperiode Periode 2 (Dag -1 t/m 4)* Dag 1 Dag 1 1 FM101 # mg + nuchter FM101 # mg + vetrijk ontbijt 2 FM101 # mg + vetrijk ontbijt FM101 # mg + nuchter *: Dag -1 van Periode 2 is 7 dagen na de toediening van het onderzoeksmiddel in Periode 1 #: De vrijwilliger zal voor de toediening te horen krijgen welke hoeveelheid van het onderzoeksmiddel hij/zij krijgt. Deel C, Groepen 1 en 2: De vrijwilliger krijgt FM101 of placebo als een drankje. Het volume van het drankje zal afhangen van de dosering. Dit zal maximaal 240 mL zijn. Afhankelijk van de dosering krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel in een dispenser (spuit) of in een flesje. Voor en na de toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een Listerine strip om de smaak van het onderzoeksmiddel te maskeren. Gedurende de eerste 4 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel mag de vrijwilliger niet liggen (behalve wanneer aangegeven door een van de onderzoekers), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden. Groep Dag Behandeling 1 1-7 # mg FM101 of placebo 2 1-7 # mg FM101 of placebo #: De vrijwilliger zal voor de toediening te horen krijgen welke hoeveelheid van het onderzoeksmiddel hij/zij krijgt. Deel C, Groep 3: De vrijwilliger krijgt FM101 of placebo als een drankje, tweemaal daags voor 6 dagen (Dag 1 t/m 6) en een enkelvoudige ochtenddosering op Dag 7. Het volume van het drankje zal afhangen van de dosering. Dit zal maximaal 240 mL zijn. Afhankelijk van de dosering krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel in een dispenser (spuit) of in een flesje. Voor en na de toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een Listerine strip om de smaak van het onderzoeksmiddel te maskeren. Gedurende de eerste 4 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel mag de vrijwilliger niet liggen (behalve wanneer aangegeven door een van de onderzoekers), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden. Groep Dag Behandeling 3 1-7 # mg FM101 of placebo #: De vrijwilliger zal voor de toediening te horen krijgen welke hoeveelheid van het onderzoeksmiddel hij/zij krijgt.

Omdat FM101 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden toegediend,
zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van FM101 bij mensen bekend. FM101
is wel uitgebreid onderzocht in het laboratorium en bij dieren.

Een vaak waargenomen bijwerking bij honden die gedoseerd werden met FM101 (250
tot 1000 mg/kg per dag) was overgeven. Ook werden verandering in de
uitwerpselen waargenomen, zoals losse, modderige, waterige uitwerpselen) bij de
hoogste doseringen van 500 mg/kg en 1000 mg/kg. Deze symptomen verdwenen nadat
gestopt was met doseren

In ratten resulteerde dosering met 1000 mg/kg FM101 in een onregelmatige
ademhaling en kwijlen. Tijdens de eerste 2 weken van doseren met 500 mg/kg en
1000 mg/kg werden ook veranderingen in de uitwerpselen gezien, maar deze
symptomen verdwenen tijdens de volgende 2 weken van doseren.

Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nog onbekend zijn.

Mogelijke ongemakken ten gevolge van metingen:

Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven.

Alles bij elkaar nemen we maximaal 450 milliliter (mL) bloed bij de
vrijwilliger af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter
vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 mL bloed per keer afgenomen.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de armen, borst en benen geplaatst.
Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en
jeuk) veroorzaken.