Fase 3, eenarmig, klinisch open-labelonderzoek naar een eenmalig gedoseerde genvervangingstherapie voor patiënten met spinale spieratrofie type 1 met één of twee SMN2-kopieën waarbij AVXS-101 via intraveneuze infusie wordt toegediend

Spinale spieratrofie is een neurogenetische aandoening die wordt veroorzaakt
door een verlies of mutatie in het overlevingsmotorneuron 1-gen (SMN1) op
chromosoom 5q13, wat leidt tot verminderde SMN-eiwitniveaus en een selectieve
disfunctie van motorneuronen.
Het is een autosomale recessieve ziekte bij kinderen in de vroege kinderjaren
met een incidentie van ongeveer 1: 10.000 levendgeborenen. Spinale musculaire
atrofie is de belangrijkste oorzaak van kindersterfte als gevolg van genetische
ziekten.
De ernst van de ziekte en de klinische prognose hangen af van het aantal
kopieën van het overlevingsmotorneuron 2-gen (SMN2). In de meest voorkomende en
ernstige vorm (type 1) worden hypotonie en progressieve zwakte in de eerste
paar maanden van het leven herkend, wat leidt tot de diagnose vóór 6 maanden en
vroege dood door ademhalingsfalen vóór 2 jaar.

De bevindingen van verschillende neurofysiologische en dierstudies hebben een
vroeg verlies van motorneuronen in de embryonale en vroege postnatale perioden
aangetoond. Vanuit een klinisch perspectief benadrukken deze bevindingen het
belang om als eerste te richten op de SMA Type 1-groep voor de genoverdracht
van SMN2 in de hoop op redding van neuronen in dit kritieke stadium.
Studie AVXS-101-CL-302 is een cruciale Fase 3 klinisch gentherapie-onderzoek
naar de werkzaamheid en veiligheid van een enkelvoudige intraveneuze (IV)
infusie van AVXS-101 bij maximaal 30 patiënten met type 1 spinale musculaire
atrofie (SMA) met één of twee exemplaren van SMN2.

Het overlevingsmotorneuron (SMN) gen zal worden getransfereerd met behulp van
zelf-complementair adeno-geassocieerd virus (scAAV) Type 9 onder controle van
de kip- * -actine hybride promotor.

Pre-klinische studies hebben de overleving van het SMN*7-muismodel voor SMA
aangetoond vanaf een mediaan van 15,5 dagen tot meer dan een jaar, na
IV-afgifte aan de perifere ader. Bovendien tonen voorlopige resultaten van een
doorlopende Fase 1 klinische studie (AVXS-101-CL-101) van AVXS-101 bij SMA Type
1-patiënten brede verbeteringen aan in overleving, motorische functie,
longfunctie en voedingsfunctie.

Het doel van het voortzetten van het ontwikkelingsplan voor AVXS-101 is om het
SMA Type 1 fenotype te modificeren, wat hopelijk zal leiden tot een milder
ziekteverloop en verlengde overleving zoals gezien bij SMA Type 2 en Type 3
patiënten.

Primair
* Bepalen van de werkzaamheid aan de hand van het bereiken van de
ontwikkelingsmijlpaal van zitten zonderondersteuning tot aan de leeftijd van 18
maanden zoals gedefinieerd door WHO Motor Developmental Milestones[22].

Secundair
* Bepalen van de werkzaamheid op basis van overleving op de leeftijd van 14
maanden. Overleving wordt gedefinieerd als het vermijden van het gecombineerde
eindpunt van ofwel (a) overlijden ofwel (b) permanente beademing die wordt
gedefinieerd als tracheostomie of de vereiste van * 16 uur
beademingsondersteuning per dag (via niet-invasieve beademingsondersteuning)
gedurende * 14 opeenvolgende dagen bij afwezigheid van een acute reversibele
ziekte, met uitzondering van perioperatieve beademing. Permanente beademing
wordt volgens deze definitie als substituut voor overlijden beschouwd.

Exploratief onderzoek
Bepalen van de werkzaamheid door het bereiken van andere ontwikkelingsmijlpalen
aan te tonen.

Veiligheid
* Beoordelen van de veiligheid van AVXS-101 bij patiënten met SMA type 1.
* Bepalen van de veiligheid van AVXS-101 op basis van de ontwikkeling van
onaanvaardbare toxiciteit gedefinieerd als het optreden van een onvoorziene,
behandelinggerelateerde toxiciteit van CTCAE-graad 3 (Common Terminology
Criteria for Adverse Events) [25] of hoger.

Fase 3, eenarmig, open-labelonderzoek naar eenmalig gedoseerde AVXS-101
(genvervangingstherapie) bij patiënten met spinale spieratrofie (SMA) type 1
die voldoen aan de inclusiecriteria en genetisch zijn gedefinieerd door een
bi-allelische pathogene mutatie van het survival motor neuron-gen 1 (SMN1) met
één of twee kopieën van het survival motor neuron-gen 2 (SMN2). Er worden
maximaal 30 patiënten die op het moment van de genvervangingstherapie (dag 1)
jonger zijn dan 6 maanden (180 dagen) geïncludeerd.

Het onderzoek omvat een screeningsperiode, een periode van
genvervangingstherapie en een follow-upperiode. Tijdens de screeningsperiode
(dag *30 tot *2) worden screeningsprocedures uitgevoerd bij patiënten van wie
de ouders/wettelijk bevoegde vertegenwoordigers geïnformeerde toestemming
hebben gegeven om te bepalen of de patiënten geschikt zijn voor deelname aan
het onderzoek.
Patiënten die voldoen aan de toelatingscriteria beginnen vervolgens aan de
periode van genvervangingstherapie in het ziekenhuis (dag *1 tot dag 3). Op dag
*1 worden de patiënten in het ziekenhuis opgenomen voor procedures ter bepaling
van de uitgangsniveaus voorafgaand aan de behandeling. Op dag 1 krijgen de
patiënten een eenmalig intraveneus infuus met AVXS-101 en wordt hun veiligheid
gedurende de volgende 48 uur in het ziekenhuis bewaakt. Naar inzicht van de
onderzoeker kunnen de patiënten 48 uur na toediening van het infuus uit het
ziekenhuis worden ontslagen.
Tijdens de poliklinische follow-upperiode (dag 4 tot het einde van het
onderzoek op de leeftijd van 18 maanden) komen patiënten op vaste intervallen
terug naar ziekenhuis voor beoordelingen van de werkzaamheid en veiligheid tot
het einde van het onderzoek wanneer de patiënt de leeftijd van 18 maanden
bereikt. Na het bezoek aan het einde van het onderzoek wordt aan patiënten die
hiervoor in aanmerking komen gevraagd om door te gaan met het
langetermijn-follow-uponderzoek, AVXS-101-LT-002.
Alle bezoeken na de behandeling worden gerekend ten opzichte van de datum
waarop de genvervangingstherapie wordt uitgevoerd, behalve de bezoeken op de
leeftijd van 14 en 18 maanden die worden gerekend ten opzichte van de
geboortedatum van de patiënt.

Om de immuunrespons van de gastheer op de therapie die is afgeleid van het
adeno-geassocieerd virus (AAV) te verminderen, krijgen alle patiënten een
profylactische behandeling met prednison in een dosering van ongeveer 1
mg/kg/dag vanaf 24 uur voorafgaand aan het infuus met AVXS-101 tot minimaal 30
dagen na toediening van het infuus. De algehele behandeling metprofylactisch
prednison wordt gegeven naar inzicht van de onderzoeker. Na een behandeling van
30 dagen kan de dosis prednison geleidelijk worden verminderd voor patiënten
van wie de ALT (alanine aminotransferase)-waarde en AST (aspartaat
aminotransferase)-waarde *2 X ULN zijn en de T-celrespons < 100 SFC/106 PBMC*s
is, overeenkomstig de volgende behandelingsrichtlijn: 1 mg/kg/dag tot minimaal
30 dagen na toediening van het infuus,0,5 mg/kg/dag in week 5 en 6, 0,25
mg/kg/dag in week 7 en 8 en stopzetten van de behandeling in week 9. Als de
AST- of ALT-waarde *2 X ULN is of de T-celrespons * 100 SFC/106 PBMC*s is na 30
dagen van behandeling, wordt de dosis prednison gehandhaafd tot de AST- en
ALT-waarden onder de drempel liggen. Als de T-celrespons aanhoudt tot na dag
60, moet de onderzoeker de risico*s en voordelen afwegen van het voortzetten
van de prednisonbehandeling. Het is aan de onderzoeker om van deze
aanbevelingen af te wijken op basis van mogelijke veiligheidsrisico*s voor elke
patiënt.

De werkzaamheid wordt bepaald aan de hand van het bereiken van de belangrijkste
ontwikkelingsmijlpaal van zitten zonder ondersteuning gedurende ten minste 10
seconden op basis van de groeistandaarden voor kinderen van de WHO [World
Health Organization] [22] op enig moment tot en met het onderzoeksbezoek op de
leeftijd van 18 maanden, en overleving op de leeftijd van 14 maanden.

De veiligheid wordt bepaald door middel van controle van ongewenste voorvallen,
gelijktijdig gebruik van medicatie, lichamelijke onderzoeken, beoordelingen van
vitale functies, beoordelingen van het hart en laboratoriumbepalingen. Een DSMB
(Data Safety Monitoring Board)/DMC (Data Monitoring Committee) zal de
veiligheidsgegevens driemaandelijks beoordelen en zal tevens binnen 48 uur
samenkomen mocht zich bij een patiënt een onvoorziene CTCAE van graad 3 of een
hoger ongewenst voorval/toxiciteit voordoen dat/die mogelijk, waarschijnlijk of
met zekerheid verband houdt met genvervangingstherapie en gepaard gaat met
klinische symptomen en/of medische behandeling vereist. Hieronder vallen het
overlijden van een patiënt, een belangrijke klinische laboratoriumwaarde of een
complicatie die wordt toegeschreven aan genvervangingstherapie. In dergelijke
gevallen zal de DSMB/DMC de veiligheidsinformatie beoordelen en een aanbeveling
doen. Op basis van de beoordeling van de DSMB/DMC kan de DSMB/DMC aanbevelen om
de inschrijving voort te zetten, de inschrijving te stoppen of om het onderzoek
om veiligheidsredenen vroegtijdig te beëindigen.

AVXS-101 wordt toegediend als eenmalige intraveneuze infusie met een looptijd van 30-60 minuten, afhankelijk van het volume. Werkend bestanddeel: Survival motor neuron-gen via zelf-complementair adeno-geassocieerdvirus serotype 9 (AAV9).

Gezien de verwoestende klinische loop van Type 1 SMA, de onomkeerbare en
progressieve aard van verlies van motorneuronen naarmate de ziekte
voortschrijdt, en de belangrijke en substantiële onbeantwoorde medische
behoefte in deze ernstige aandoening, ondersteunen de beschikbare gegevens
sterk een positieve baten/risicoverhouding en het verder onderzoeken van
AVXS-101 bij patiënten met symptomatische en presymptomatische SMA.
Vanwege het beperkte aantal patiënten dat tot nu toe met AVXS-101 is behandeld,
zijn de potentiële risico's die aan AVXS-101 zijn verbonden op dit moment nog
niet volledig bekend.
Patiënten zouden een immuunrespons op de AAV9-virale vector kunnen ontwikkelen,
die toekomstige gebruik van genoverdrachtsinterventies met deze vector zou
kunnen verstoren of voorkomen. Verhoogde leverfunctietests zijn waargenomen in
de lopende AVXS-101-CL-101-studie, waarvan wordt aangenomen dat deze een T-cel
immuunrespons op de AAV9-vector weerspiegelt.
Geen van de leverenzymafwijkingen die zijn waargenomen in het onderzoek gingen
gepaard met klinische gevolgen en ze verdwenen allemaal na behandeling met
prednisolon. Hoewel tot nu toe geen andere bijwerkingen werden gemeld, kunnen
er andere potentiële risico's van behandeling bestaan die momenteel niet bekend
zijn, gezien de beperkte klinische ervaring tot nu toe, en het
voordeel/risicoprofiel zal beter gekarakteriseerd kunnen worden door verder
onderzoek.
Niet-klinische gegevens in niet-menselijke primaten en muismodellen van SMA
bieden extra ondersteuning voor een positieve baten/risicoverhouding en
ondersteunen verder klinisch onderzoek van AVXS-101 bij patiënten met SMA.
Effectiviteitsstudies in het SMN*7-muismodel van SMA hebben significante
schijnbare voordelen aangetoond in verschillende ziektegerelateerde fenotypen,
waaronder het motorisch functioneren, lichaamsgewicht en overleving.
Lokale vasculaire necrose van de oorschelp werd waargenomen in sommige
behandelde SMN*7-muizen. Omdat vergelijkbare bevindingen zijn gerapporteerd in
andere studies van SMN*7-muizen en zijn waargenomen in verschillende andere
SMA-muismodellen, wordt aangenomen dat het niet waarschijnlijk is dat deze
bevinding verband houdt met de behandeling.
In preklinische toxicologieonderzoeken uitgevoerd in wildtype muizen en
cynomolgus makaken, werden geen toxicologisch significante
behandelingsgerelateerde effecten gezien op het lichaamsgewicht of op
hematologie, klinische chemie en histopathologische evaluaties.
Samengevat ondersteunen de resultaten van de klinische en niet-klinische
onderzoeken tot op heden het klinisch onderzoek naar de werkzaamheid en
veiligheid van AVXS-101 bij patiënten met SMA Type 1 en aanvullend, verder
onderzoek naar intraveneuze en intrathecale toediening van AVXS-101 in een
bredere populatie van patiënten met SMA.

Hoewel tijdens het onderzoek slechts één dosis AVXS-101 wordt toegediend,
vereist deelname aan het onderzoek een aanzienlijke tijdsbesteding van de
familie van het kind. Naast het screeningsbezoek is een ziekenhuisverblijf
vereist, wekelijkse ziekenhuisbezoeken in de eerste maand na de genvervanging
en vervolgens maandelijkse bezoeken tot het kind de leeftijd van 18 maanden
bereikt. Vanwege de in het protocol vereiste beoordelingen, inclusief
videotaping van motorische mijlpalen, kunnen de bezoeken na de behandeling tot
8 uur duren.