Fase 1/1b-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van AMG 596 als monotherapie en in combinatie met AMG 404 bij proefpersonen met glioblastoom of kwaadaardig glioom waarin mutant epidermale groeifactorreceptor variant III (EGFRvIII) tot expressie komt

Glioblastoom of kwaadaardig glioom vormt nog altijd een beruchte therapeutische
uitdaging die wordt gekenmerkt door onafwendbaar recidief van de ziekte. De
grote medische behoefte voor deze indicatie heeft in de afgelopen jaren geleid
tot de ontwikkeling van nieuwe immunotherapeutische benaderingen. T-cellen
richten op tumorcellen die EGFRvIII uitdrukken, verdient aandacht aangezien
EGFRvIII een unieke oppervlaktereceptor is die niet tot uitdrukking komt in
normaal hersenweefsel of buiten de hersenen, en het meest voorkomende subtype
van EGFR-mutatie in de hersenen is. Uit preklinische onderzoeken is gebleken
dat AMG 596, een op EGFRvIII gerichte BiTE®, interactie faciliteert
tussen T-cellen en EGFRvIII-positieve GBM-cellen ongeacht expressie van
peptide-MHC of een functionele T-celreceptor. Bovendien kunnen inflammatoire
reacties optreden in de hersenen, wat duidt op infiltratie van leukocyten in de
hersenen; daarnaast is ook aangetoond dat geactiveerde T-cellen de
bloed-hersenbarrière penetreren. Deze waarnemingen in combinatie met het
nieuwste gepubliceerde casereport over de respons van glioblastoom op CAR
T-celbehandeling, ondersteunt de mogelijkheid van antitumor-immuunreacties op
AMG 596. Bij recidief na primair operatief ingrijpen hangt de behandeling van
glioblastoom af van leeftijd, functionele status, histologie, initiële reactie
op behandeling, tijd sinds oorspronkelijke diagnose en of de tumor lokaal of
diffuus is. In geval van diffuse of meerdere teruggekeerde tumoren, is
palliatieve zorg de beste keuze. Bij patiënten met lokale ziekte wordt gebruik
gemaakt van een combinatie van chirurgie, behandeling met nitrosourea en
bestraling (standaard re-irradiatie of zeer conform), met zwakke resultaten.
Een reactie op chemotherapie is onwaarschijnlijk als 2 opeenvolgende middelen
geen respons teweeg hebben kunnen brengen Bovendien is sindsdien geen
overlevingsvoordeel aangetoond voor een nieuw middel in een gerandomiseerd
klinisch onderzoek Met het huidige onderzoek zal een nieuwe
immunotherapeutische optie worden verkend. Na bepaling van de maximale
verdraagbare dosis (MTD) of aanbevolen dosis voor fase 2 (RP2D) bij recidive
van de ziekte, zullen de veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 596 verder
worden onderzocht als onderhoudstherapie na adjuvante radiochemotherapie na
initiële operatie, ervan uitgaande dat proefpersonen met een lagere ziektelast
de behandeling beter verdragen.

Primaire doelstelling:
*
Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 596 toegediend via
continue intraveneuze (cIV) infusie in monotherapie (arm1) en in combinatie met
AMG 404 (arm2) bij proefpersonen met EGFRvIII- positief glioblastoom of
kwaadaardig glioom in een recidivesetting (groep 1) en na de
onderhoudsbehandeling van nieuw gediagnosticeerde glioblastoom of kwaadaardig
glioom (onderhoudssetting) (groep 2)

Secundaire doelstellingen:
*
* Evalueer de farmacokinetiek (PK) van AMG 596 in serum bij toediening via
cIV-infusie, hetzij in monotherapie of in combinatie met AMG 404
* Evalueer de farmacokinetiek (PK) van AMG 404 in serum bij toediening via
kortetermijninfusie in combinatie met AMG 596
* Evalueer het klinische voordeel van AMG 596 en AMG 596 in combinatie met AMG
404 zoals bepaald door objectieve respons (ORR) per gemodificeerde
responsbeoordeling in neuro-oncologiecriteria (RANO) bij personen met
EGFRvIII-positieve glioblastoom of maligne glioom in de recidiverende en in de
onderhoudsinstelling
* Evalueer progressievrije overleving (PFS) 6 en 12 maanden na aanvang van de
behandeling voor elk(e) deel, arm en groep van de studie

Verkennende doelstellingen:*

* Evalueer de farmacokinetiek (PK) van AMG 596 en AMG 404 in cerebrospinale
vloeistof (CSF)
* Evalueer farmacodynamisch bewijs en biologische impact van AMG 596 in
monotherapie en in combinatie met AMG 404 door karakterisering van bijvoorbeeld
veranderingen in cytokineniveaus en andere oplosbare factoren als gevolg van
T-celactivering in perifeer bloed en CSF, cellulaire veranderingen in
tumorweefsel , veranderingen in expressie van EGFRvIII en gerelateerde markers
* Evalueer de vorming en incidentie van anti-AMG 596- en anti-AMG
404-antilichamen

Dit is een open -label onderzoek met sequentiële dosisescalatie dat voor het
eerst wordt uitgevoerd met mensen (first in human, FIH) onder proefpersonen met
EGFRvIII-positief glioblastoom of kwaadaardig glioom met AMG 596 monotherapie
(arm 1) en de combinatie van AMG 595 met AMG 404 (arm 2). Het onderzoek bestaat
uit 2 delen: dosisescalatie (deel 1) en dosisexpansie (deel 2). In beide armen
worden 2 groepen proefpersonen opgenomen naar ziektestadium, recidive van de
ziekte (groep 1) en onderhoudsbehandeling na standaardbehandeling bij nieuw
gediagnosticeerde ziekte (groep 2).

Deel 1, dosisescalatie:
Het doel van dosisescalatie is een voorlopige schatting te maken van de
aanbevolen dosis in fase 2 (RP2D)/maximaal verdraagbare dosis (MTD) van AMG 596
monotherapie en in combinatie met AMG 404. De behandeling is in 2 perioden
verdeeld: (1) DLT-periode 1 van dag 1 t/m dag 7 met AMG 596-infusie en (2)
DLT-periode 2 van dag 8 t/m dag 28 met infusie (in beide armen). Het
onderscheid tussen DLT-periode 1 en DLT-periode 2 wordt aangehouden gedurende
de gehele dosisescalatie tot het einde van de dosisescalatiefase.
Waarnemingen van andere onderzoeken naar bispecifieke T-cel-'engagers' (BiTE's)
hebben aangetoond dat de ontwikkeling van initiële niet-cumulatieve
toxiciteiten door het vrijkomen van cytokinen in de eerste 48 uur na start van
de infusie, de dosisescalatie zou kunnen beperken tot onder de doses die
geassocieerd zouden zijn met antitumorwerking. Er mag echter een MTD voor de
eerste dosisstap worden bepaald indien de initiële dosis (DLT-periode 1) laag
blijft door bijwerkingen in verband met effecten na de eerste dosis (bijv.
vrijkomen van cytokinen gepaard gaand met bijwerkingen). Verdere dosisescalatie
in DLT-periode 2 is mogelijk en leidt tot een stapsgewijze dosering en een
tweede (hogere) MTD. Deze benadering schraagt de voortdurende evaluatie van
initiële toxiciteit, en ook nadat een MTD voor de startdosering is
gedefinieerd. De startdosering op basis van preklinische evaluaties voor de
berekening van het minimal anticipated biological effective level (MABEL) is
4,5*g/dag.
Andere vooraf gespecificeerde nominale AMG 596 dosis voor potentieel gebruik in
dosisescalaties zijn 15, 45, 150, 500, 1000, 1500, 3000, 6000, 12.000 *g/dag.
Het team dat de dosissterkte evalueert (DLRT) kan desgewenst behandeling op
tussenliggende doses overwegen. Als er geen MTD of biologisch actieve dosis
voor de RP2D wordt bereikt binnen het vooraf geplande nominale dosisbereik, dan
mag het DLRT besluiten om het nominale dosisbereik uit te breiden tot
dosissterkten >12.000 *g /dag na nauwkeurige afweging van alle beschikbare
veiligheids-, laboratorium-en PK-informatie. De voorlopige berekening van de
RP2D/MTD van AMG 596 wordt gedaan met proefpersonen met recidive van de ziekte
(groep 1) en daarna met proefpersonen op onderhoudsbehandeling na
standaardbehandeling bij nieuw gediagnosticeerde ziekte (groep 2) en apart voor
AMG 595 monotherapie en in combinatie met AMG 404.

Groep 1, recidive van de ziekte
AMG 596 monotherapie (arm 1)*
Dosisescalatiefase in cohorten van één proefpersoon:

AMG 595 monotherapie: In de eerste cohorten zal AMG 596 worden toegediend als
een cIV-infusie gedurende 7 dagen op/7 dagen af met oplopende doses en N=1 per
cohort. In de cohorten met één proefpersoon zal slechts een beperkt aantal
proefpersonen worden opgenomen op de geanticipeerde dosissterkten lager dan de
doses waarop zichtbare farmacodynamische activiteit inclusief bijwerkingen van
AMG 596 te verwachten zijn.
Bovendien zullen de onderzoeker en de proefpersoon zorgvuldig bepalen wat de
daaropvolgende behandelduur zal zijn. Proefpersonen mogen in het onderzoek
blijven in cycli van 7 dagen op/7 dagen af tot er stopzettingscriteria van
toepassing zijn.
oDe cohortomvang wordt vergroot tot N=2- 4 proefpersonen (dit is de start van
cohorten met meerdere proefpersonen) na observatie van behandelingsgerelateerde
bijwerkingen van common terminology criteria for adverse events (CTCAE 4.0)
graad 2 of hoger en/of*
Kwantificeerbare cytokinespiegels in bloed of CSF boven uitgangswaarde
*
Dosisescalatiefase in cohorten van meerdere proefpersonen:
o Proefpersonen in het eerste cohort met meerdere proefpersonen ontvangen
dezelfde dosis als het laatste cohort met één proefpersoon
o Alle proefpersonen ontvangen AMG 596 binnen 28 dagen on-, 14 dagen-off
infusiecycli tot de stopzettingscriteria van toepassing is.

Volgens de planning zal de dosisescalatie worden voortgezet aan de hand van de
vooraf geplande nominale doses, hoewel zo nodig tussenliggende dosissterkten
mogen worden gebruikt na evaluatie van alle beschikbare veiligheidsinformatie.
Wanneer een eerste DLT
wordt waargenomen zal het Bayesiaanse model van logistische regressie
(BLR-model) worden toegepast om de selectie van dosissterkte te leiden
(Neuenschwander et al., 2008).
De cohortgrootte zal N=2-4 proefpersonen zijn. Op een beperkte basis kan een
extra proefpersoon worden geïncludeerd als is vastgesteld dat de proefpersoon
voldoet aan de criteria en het cohort vol is. Een extra proefpersoon kan aan
het cohort worden toegevoegd na overeenstemming tussen de onderzoeker en de
medical monitor. In dit geval zullen alle vijf proefpersonen worden besproken
en beoordeeld in de Dose Level Review Meeting (DLRM). Na elk cohort zal de via
het model aanbevolen MTD-dosissterkte voor evaluatie de dosissterkte zijn met
de hoogste kans op het beoogde toxiciteits-waarschijnlijkheidsinterval (TPI),
maar met een kans van minder dan 0,25 op een extreem of onaanvaardbaar TPI. Het
beoogde TPI is (0,20, 0,33), en TPI's van (0,33, 0,60) en (0,60, 1,00) worden
gedefinieerd als respectievelijk extreem en onaanvaardbaar. De feitelijke dosis
die bij elk dosis besluit wordt geselecteerd kan gelijk of lager zijn dan de
via het model aanbevolen dosis en wordt door het DLRT vastgesteld na afweging
van alle informatie. De dosisescalatie is afgerond wanneer zich een of meer van
de volgende situaties voordoet:
*
De maximale totale steekproefomvang van N=45 op DLT evalueerbare proefpersonen
(inclusief de cohorten met één proefpersoon) is bereik voor AMG 596
monotherapie of N=30 DLT evalueerbare proefpersonen voor AMG 595 in combinatie
met AMG 404.
*
Het BLR-model adviseert ten minste 2 maal dezelfde dosissterkte en ten minste 6
proefpersonen zijn behandeld op de aanbevolen RP2D/MTD
-dosissterkte. Als stapsgewijze dosering nodig is, is dit stopzettingscriterium
voor elke periode afzonderlijk van toepassing.
*
De hoogste geplande dosissterkte wordt bereikt zonder dat enige DLT's zijn
waargenomen.

AMG 596 en AMG 404 combinatie therapie (arm 2)
De startdosis van AMG 596 is 15 ug/dag toedienen in 28 dagen on-, 14 dagen off-
cycli en de gedefinieerde dosis AMG 404 is 480 mg om de 4 weken.
Combinatietherapie begint met meerdere subject cohorten N = 2-4. BLRM zal
worden gebruikt om de dosiskeuze te begeleiden met hetzelfde beschreven model
eerder in het gedeelte voor arm 1.
De dosisescalatie naar arm 2 wordt voltooid wanneer een van de volgende
situaties zich voordoet:
- De maximale totale steekproefgrootte van N = 40 DLT evalueerbare
proefpersonen is bereikt
- Het BLRM-model beveelt ten minste 2 keer hetzelfde dosisniveau aan en dat ten
minste 6 proefpersonen zijn behandeld met het aanbevolen RP2D /
MTD-dosisniveau. Als stapdosering is vereist, is dit stopcriterium afzonderlijk
van toepassing op elke periode.
- Het hoogste geplande dosisniveau wordt bereikt zonder dat DLT's worden
waargenomen

Groep 2, onderhoudsbehandeling na standaardbehandeling bij nieuw
gediagnosticeerde ziekte.
Een eerste cohort start na observatie van een eerste objectieve
antitumorrespons in groep 1 personen met recidive EGFRvIII-positief
glioblastoom of maligne glioom. De startdosis van AMG 596 monotherapie in groep
2 zal worden vastgesteld door de DLRT en de hoogste dosis wat veilig wordt
geacht in groep 1. De behandeling zal bestaan uit ofwel 28 dagen cIV-infusie
van dezelfde dosis AMG 596 ofwel stapsgewijze dosering zoals bepaald voor
recidive van de ziekte. De behandelingscycli met 14-daagse pauzes tussen de
cIV-infusies worden voortgezet tot een van de criteria voor stopzetting van de
behandeling van toepassing is.

De startdosis van AMG 596 in combinatie met AMG 404 voor groep 2 is één dosis
niveau onder de geselecteerde startdosis voor AMG 596 monotherapie en een AMG
404 dosis van 480 mg.

Het BLR-model zal worden toegepast om de selectie van dosissterkte te leiden.
De cohortgrootte zal N=2-4 proefpersonen zijn. De feitelijke dosis die bij elk
dosisbesluit wordt geselecteerd kan gelijk of lager zijn dan de via het model
aanbevolen dosis en wordt door het DLRT vastgesteld na afweging van alle
informatie.
*
De dosisescalatie in groep 2 is afgerond wanneer zich een of meer van de
volgende situaties voordoet:
- De maximale steekproefomvang van N=15 op DLT evalueerbare proefpersonen is
bereikt voor AMG 596 monotherapie of N=20 op DLT evalueerbare proefpersonen
voor AMG 596 in combinatie met AMG 404.
- Ten minste 6 proefpersonen zijn behandeld op de aanbevolen
RP2D/MTD-dosissterkte.
*
De hoogste vooraf gespecificeerde nominale dosissterkte wordt bereikt zonder
dat enige DLT's zijn waargenomen.
Deel 2: Dosisexpansie
Het doel van de dosisexpansie is verdere bestudering van de veiligheid en
evaluatie van eerste antitumoractiviteit bij proefpersonen met recidive van de
ziekte (groep 1) en bij proefpersonen in de onderhoudssetting (groep 2). Er
zullen volgens de planning 15 proefpersonen worden opgenomen in groep 1 in arm
1 en arm 2. Er zullen maximaal 25 proefpersonen worden opgenomen in groep 2 in
arm 1 en arm 2.
In groep 2 (onderhoudssetting) is het relevante objectieve respons-percentage
(ORR) 20% of hoger terwijl een ORR van 5% of minder wordt beschouwd als
onvoldoende antitumoractiviteit.
De ORR in groep 2 zal worden geëvalueerd nadat 10 proefpersonen zijn behandeld
en beoordeeld via de eerste scanbeelden van het onderzoek of daarvoor al zijn
gestopt met het onderzoek. Als de ORR lager is dan 5% zal inclusie worden
stopgezet vanwege futiliteit. In het andere geval zal voor bijkomende nieuwe
proefpersonen de ORR worden beoordeeld en worden de stopzettingsregels voor
futiliteit berekend met behulp van een Bayesiaans model op basis van
a-priori-waarschijnlijkheid (zie rubriek 10.2 voor details).
Tijdens dosisexpansie evalueert Amgen behandelingsgerelateerde bijwerkingen van
graad 4 of hoger om te beoordelen of de drempel voor het mogelijk vroegtijdig
beëindigen van het onderzoek is bereikt. De drempel voor het stopzetten van de
inclusie is als volgt: *4 graad 4 of hogere behandeling gerelateerde
bijwerkingen bij 10 geïncludeerde proefpersonen, *4 graad 4 of hogere
behandelingsgerelateerde bijwerkingen voor 20 geïncludeerde proefpersonen, *9
graad 4 of hogere behandelingsgerelateerde bijwerkingen voor 30 geïncludeerde
proefpersonen. Wanneer deze drempel is bereikt, wordt de inclusie voor de
dosisexpansie stopgezet in afwachting van de beoordeling van
veiligheidsgegevens door de DLRT. Na ontvangst van de DLRT-aanbeveling, zal
Amgen ervoor kiezen om een **van de volgende acties te ondernemen: 1)
Beëindiging van de studie. 2) Het protocol aanpassen om de voordelen / risico's
voor proefpersonen mogelijk te verbeteren (bijv. Verhoging van de
veiligheidsmonitoring, wijziging van dosis / schema, premedicatie met het
mandaat) 3) Doorgaan met de expansie van de dosis zonder wijzigingen aan te
brengen. Zie Paragraaf 10.2 van het protocol voor meer informatie.
Er kan gebruik worden gemaakt van een BLR- model om de berekening van de
RP2D/MTD bij te stellen met behulp van de gegevens van proefpersonen die zijn
opgenomen voor dosisescalatie en dosisexpansie. Uitgaande van deze gereviseerde
RP2D/MTD-berekening en evaluatie van alle beschikbare veiligheidsinformatie kan
de dosissterkte voor dosisexpansie worden herbeoordeeld.
De proefpersonen die in deel 2 (dosisexpansie) zijn opgenomen worden gevolgd
voor evaluatie van beeldmateriaal tot de eerste: klinisch significante
ziekteprogressie, overlijden,intrekking van toestemming, start van nieuwe
antitumorbehandeling of 12 maanden na instelling van de behandeling.
Proefpersonen bij wie de behandeling wordt stopgezet, zullen gecontacteerd
worden in het kader van langdurige follow -up gedurende maximaal 12 maanden na
instelling van de behandeling.

Zie protocol sectie 3.1 voor meer informatie.

Alle proefpersonen worden in het ziekenhuis opgenomen voor de volgende periodes: Cyclus 1: -de eerste 7 dagen van AMG 596 monotherapie (arm 1) -voor de eerste 8 dagen van AMG 596 in combinatie met AMG 404 (Arm 2), vandaar AMG 404 wordt toegediend op dag 8 -gedurende ten minste 24 uur na voltooiing van AMG 596 cyclus 1 voor zowel arm 1 als arm 2 -nog 72 uur na stap dosis AMG 596, indien nodig Cyclus 2 en alle volgende cycli: -gedurende ten minste de eerste 72 uur AMG 596-infusie in zowel arm 1 als arm 2 -nog 72 uur na stap dosis AMG 596, indien nodig AMG 404 kan poliklinisch worden toegediend vanaf cyclus 1 dag 36 en verder. Proefpersonen moeten gedurende ten minste 4 uur daarna intensief worden gemonitored in het ziekenhuis of de polikliniek na het starten van elke AMG 404-infusie vanaf cyclus 1 dag 36 en verder. Herstart van de infusie dient te worden uitgevoerd in het ziekenhuis onder toezicht van de onderzoeker of een aangesteld persoon, en de proefpersoon dient minimaal 24 uur in het ziekenhuis te verblijven wanneer de infusieonderbreking aan de volgende criteria voldoet: > in verband met een bijwerking, of > onderbreking >24 uur vanwege pompgerelateerde kwestie. Toediening van AMG 596 of de combinatie van AMG 596 en AMG 404 kan worden voortgezet tenzij de proefpersoon intolerant wordt voor het onderzoeksmiddel, de tekenen en symptomen van klinische progressie evident zijn zoals bepaald door de onderzoeker, of de proefpersoon zijn/haar toestemming intrekt. Tumorevaluaties aan de hand van MRI vinden plaats elke 10 tot 12 weken vanaf instelling van de behandeling. Eerdere beoordelingen kunnen worden gedaan indien klinisch aangewezen naar het oordeel van de behandelend arts. Er zal gebruik worden gemaakt van aangepaste RANO-criteria waardoor proefpersonen aan het onderzoek kunnen blijven meedoen tot de stopzettingscriteria bereikt zijn. Na overleg met de opdrachtgever kunnen proefpersonen doorgaan met de behandeling na radiografische bevestiging van progressieve ziekte zolang ze klinisch voordeel ondervinden en tot de tumorlast verder toeneemt. Met het oog op analysedoeleinden is de datum van progressieve ziekte (PD) de datum van de eerste waargenomen klinische of radiografische PD.

Alle proefpersonen worden in het ziekenhuis opgenomen voor de volgende periodes:
Cyclus 1:
-Voor de eerste 7 dagen van monotherapie met AMG 596 (arm 1)
-Voor de eerste 8 dagen van AMG 596 in combinatie met AMG 404 (Arm 2), vandaar
AMG 404 wordt toegediend op dag 8
-Gedurende ten minste 24 uur na voltooiing van AMG 596 cyclus 1 voor zowel arm
1 als arm 2
-Indien nodig nog 72 uur na stap AMG 596

Cyclus 2 en alle volgende cycli:
-Gedurende ten minste de eerste 72 uur AMG 596-infusie in zowel arm 1 als arm 2
-Indien nodig nog 72 uur na stap AMG 596

Ziekenhuisopname kan worden verkort tot 48 uur vanaf de 6e cyclus naar keuze
van de onderzoeker.

AMG 404 kan poliklinisch worden toegediend vanaf cyclus 1 dag 36 en verder.
Patiënten moeten gedurende ten minste 4 uur daarna intensief worden gevolgd in
het ziekenhuis of de polikliniek start van elke AMG 404-infusie vanaf cyclus 1
dag 36 en verder.

Voor risico's: zie E9