OPVOLGINGSONDERZOEK NAAR AR101 ALS ORALE IMMUNOTHERAPIE BIJ PINDA-ALLERGIE VOOR DESENSIBILISATIE BIJ KINDEREN EN VOLWASSENEN (PALISADE) OPVOLGINGSONDERZOEK

Pinda-allergie is een veelvoorkomend en serieuze aandoening die vaak kinderen
treft en die geassocieerd is met ernstige reacties, inclusief levensbedreigende
anafylaxie. Ondanks de pogingen om pinda's strikt te vermijden, blijft een
accidentele aanraking een groot probleem in pinda-allergie, omdat de
allergische reacties getriggerd kunnen worden na inname van slechts enkele
milligrammen pinda-eiwit. Accidentele blootstellingen/aanrakingen kunnen
resulteren vanuit fout gelabelde commerciële voedselproducten en
onoplettendheid of fout positief vertrouwen van voedseletiketten. Orale
immunotherapie voor pinda-allergie is wereldwijd bestudeerd in afgelopen jaren
en heeft bemoedigende veiligheid- en werkzaamheidresultaten aangetoond in
eerdere klinische studies. In praktisch termen, zou deze staat van
desensibilisatie voldoende moeten zijn om een patiënt met pinda-allergie te
beschermen tegen een accidentele blootstelling/aanraking met pinda's terwijl de
patiënt zich probeert te houden aan een pinda vermijdend dieet.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het bepalen van de veiligheid,
verdraagbaarheid en doeltreffendheid van gekenmerkte orale immunotherapie voor
desensibilisatie (characterized oral desensitization immunotherapy, CODITTM)
met AR101 met afwisselende doseringsintervallen bij onderhoud.

De secundaire doelstellingen zijn:
* Het bevestigen van het veiligheidsprofiel van AR101 zoals gemeten door de
incidentie van bijwerkingen (adverse events, AE's), inclusief ernstige
bijwerkingen (serious adverse events, SAE's).
* Het bevestigen van de doeltreffendheid van AR101 door vermindering van de
klinische reactiviteit, gemeten in een dubbelblinde, placebogecontroleerde
voedselprovocatie (double-blind, placebo-controlled food challenge, DBPCFC) tot
een gecumuleerde dosis van 4043 mg
* Het evalueren van de kwaliteit van leven (quality of life, QoL) van de
proefpersoon en diens tevredenheid over de behandeling tijdens behandeling met
AR101 bij dagelijkse en niet-dagelijkse behandelingsregimes
* Het evalueren van de immunologische lange termijnwerkingen van behandeling
met AR101

Dit is een internationaal, open-label opvolgingsonderzoek in meerdere centra
met 2 groepen dat afwisselende regimes van doseringsintervallen zal onderzoeken
tijdens verlengd onderhoud met AR101.

Groep 1 (overgeschakeld na placebo): Proefpersonen die de placebogroep van
ARC003 voltooien, zijn geschikt voor inschrijving in ARC004. Proefpersonen
treden toe tot Groep 1 en ondergaan initiële escalatie, dosisverhoging en
onderhoud met AR101 zoals in de actieve groep van ARC003. De initiële
escalatieperiode bestaat uit een stapsgewijze dosisescalatie van 0,5 naar 3 of
6 mg (zoals getolereerd) op dag 1 en bevestiging van het vermogen om één enkele
dosis van 3 mg op dag 2 te tolereren. De dosisverhogingsperiode duurt 22 tot 40
weken en bestaat uit dosisescalaties om de 2 weken tot een maximum van 300 mg/d
(zoals getolereerd). De onderhoudsperiode bestaat uit dagelijkse dosering van
300 mg/d gedurende ongeveer 24 weken. Op dat moment ondergaan proefpersonen in
Groep 1 een DBPCFC tot een maximale gecumuleerde dosis van 4043 mg pinda-eiwit
om de doeltreffendheid van AR101 te testen bij overschakeling uit
ARC003-placebo na 6 maanden dagelijks onderhoud. Alle proefpersonen in Groep 1
die een gecumuleerde dosis van * 443 mg pinda-eiwit tolereren, zijn geschikt om
door te gaan naar ARC004 en treden toe tot de verlengde onderhoudsperiode
(Extended Maintenance, EM), die aanvankelijk bestaat uit doorlopende dagelijkse
onderhoudsbehandeling met 300 mg/d. Afhankelijk van de EM-resultaten van ARC004
Groep 2 (hieronder) zullen proefpersonen in Groep 1 EM de graduele verlenging
testen van hun doseringsinterval van dagelijks (QD) naar om de week (QOD),
tweemaal per week (BIW), eenmaal per week (QW) en ten slotte om de week (QOW),
zoals getolereerd. De verlenging naar elk niveau zal sequentieel plaatsvinden
(QD, dan QOD, dan BIW, dan QW en uiteindelijk QOW) en alleen als er voldoende
evidentie bestaat op grond van de analyses van de proefpersonen in Groep 2 EM
en de doorlopende veiligheid van de proefpersonen in Groep 1, om voortgang naar
elk niveau te ondersteunen.

Groep 2 (overschakeling na actief middel): Proefpersonen die de actieve groep
van ARC003 voltooien en een gecumuleerde provocatiedosis van * 443 mg
pinda-eiwit bij de voedselprovocatie bij uittreding uit ARC003 tolereren, zijn
geschikt voor inschrijving in ARC004. Proefpersonen in Groep 2 zullen de
initiële escalatie-, dosisverhogings- en onderhoudsperiodes in ARC003 doorlopen
hebben en zullen dus direct toetreden tot de ARC004 EM-periode, waar ze
geëvalueerd worden in 1 van 3 cohorten zoals hieronder gedetailleerd.

Verlengd onderhoud:
De EM-perioden zullen verschillen tussen en binnen de 2 groepen in duur en
doseringsschema. Alle EM-proefpersonen die hun doseringsschema voltooien, aan
welke groep of cohort ze ook zijn toegewezen, zullen een DBPCFC bij uittreding
ondergaan tot een enkelvoudige hoogste dosis van 2000 mg pinda-eiwit (4043 mg
cumulatief). ARC004 zal eindigen nadat het laatste bezoek van de laatste
proefpersoon is afgelegd.

Groep 1 verlengd onderhoud:
Proefpersonen in Groep 1 die een gecumuleerd dosis van * 443 mg pinda-eiwit
tolereren in de DBPCFC na onderhoud, treden toe tot de EM-periode.
Proefpersonen die *443 mg cumulatief pinda-eiwit niet tolereren, zijn uit
veiligheidsoogpunt niet geschikt om door te gaan. De EM-periode voor
proefpersonen in Groep 1 zal aanvankelijk bestaan uit QD dosering. Afhankelijk
van de veiligheid en de resultaten van de DBPCFC die beoordeeld worden bij de
deelnemers aan Groep 2, kan bij proefpersonen in Groep 1 hun doseringsinterval
serie-gewijs verlengd worden van QD naar QOD, QOD naar BIW, van BIW naar QW en
van QW naar QOW, zoals getolereerd. De duur van elk van deze perioden van
intervalverlenging zal op basis van de ervaring van Groep 2 aangepast worden
vanaf tussen 8 en 24 weken, zoals getolereerd. Na afloop van hun langste
geteste doseringsinterval ondergaan proefpersonen in Groep 1 een DBPCFC bij
uittreding.

Groep 2 verlengd onderhoud:
Bij toetreding tot de EM-fase van het onderzoek (Figuur 1), worden
proefpersonen in Groep 2 achtereenvolgens ingeschreven in cohorten die
voorwaardelijk afwisselende regimes van doseringsintervallen over
onderzoeksperioden van 28 weken onderzoeken, en wel als volgt:

1. EM Cohort 1: De eerste 120 proefpersonen in Groep 2 die toetreden tot
ARC004, vormen Cohort 1; zij gaan 28 weken lang door met dagelijks 300 mg AR101
voordat ze een DBPCFC bij uittreding ondergaan.

2. EM Cohort 2: De volgende 50 proefpersonen uit Groep 2 (proefpersonen 121 t/m
170) die worden ingeschreven in ARC004, vormen Cohort 2; zij nemen 4 weken lang
300 mg AR101 QOD en dan BIW (bv. maandag/donderdag) gedurende 24 weken, zoals
getolereerd, voordat ze een DBPCFC bij uittreding ondergaan.

3. EM Cohort 3: Alle overgebleven proefpersonen uit Groep 2 die worden geworven
voor ARC004 (proefpersonen 171 tot het einde), vormen Cohort 3. Deze cohort
wordt in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar 1 van 3 initiële
strategieën:
a. 300 mg QD gedurende 56 weken, gevolgd door een DBPCFC bij uittreding (Cohort
3A)
b. 300 mg QD gedurende 28 weken, dan 300 mg QOD gedurende 4 weken, dan BIW
gedurende 24 weken, gevolgd door een DBPCFC bij uittreding (Cohort 3B)
c. 300 mg QD gedurende 28 weken, dan 300 mg QOD gedurende 4 weken, dan BIW
gedurende 24 weken, dan 300 mg QW gedurende 28 weken, gevolgd door een DBPCFC
bij uittreding (Cohort 3C)

De cohorten uit Groep 2 zullen tijdens het onderzoek evidentie verstrekken met
betrekking tot de haalbaarheid en veiligheid van aanpassing van de EM-dosering
van dagelijks naar een minder frequent schema. De informatie die beschikbaar
komt naarmate elke cohort vordert met het onderzoek, wordt geëvalueerd voordat
bepaald wordt of de volgende cohort kan doorgaan naar een langer interval
tussen doses. Verlenging van de doseringsintervallen in daaropvolgende cohorten
hangt af van de ervaren veiligheid in eerdere cohorten; dit zal worden
beoordeeld door een commissie voor toezicht op veiligheid. Regels voor
stopzetting in individuele gevallen en voor het cohort worden verder besproken
in paragraaf 7.8.3).

Einde van deelname in ARC004 en overgang naar ARC008: Na het einde van de
deelname aan ARC004 kunnen proefpersonen zich als volgt inschrijven voor het
lange termijn open-label uitbreidingsonderzoek ARC008 om de behandeling met
AR101 voort te zetten met hun huidige doseringsschema (QD, BIW, QW of QOW) of
om over te schakelen naar dagelijkse AR101-dosering, totdat AR101 in de handel
verkrijgbaar wordt of ARC008 wordt beëindigd, als volgt:
* Proefpersonen met gelijk welk doseringsschema die ten minste de enkelvoudige
dosis van 600 mg pinda-eiwit kunnen tolereren (* 1043 mg cumulatief) bij hun
DBPCFC bij uittreding van ARC004, kunnen hun huidige doseringsschema
voortzetten in behandelingspad 1 van ARC008 wanneer dat onderzoek beschikbaar
is. Als ARC008 niet beschikbaar is in het onderzoekscentrum, kunnen deze
proefpersonen hun huidige doseringsschema voortzetten en bezoeken afleggen in
ARC004 tot ze bij ARC008 kunnen inschrijven.
* Proefpersonen die hun niet-dagelijks doseringsschema kunnen tolereren en ten
minste een enkelvoudige dosis van 300 mg pinda-eiwit (* 443 mg cumulatief)
kunnen tolereren maar de enkelvoudige dosis van 600 mg pinda-eiwit (* 1043 mg
cumulatief) bij DBPCFC bij uittreding van ARC004 niet kunnen tolereren, stappen
over naar de dagelijkse dosering met 300 mg AR101 in behandelingspad 1 van
ARC008, naar het oordeel van de onderzoeker. Als ARC008 niet beschikbaar is in
het onderzoekscentrum, kunnen deze proefpersonen beginnen met de dagelijkse
AR101-dosering en bezoeken afleggen in ARC004 tot ARC008 beschikbaar is, en dan
doorgaan met dosering in ARC008.
* Proefpersonen met een niet-dagelijks doseringsschema die minder dan de
enkelvoudige dosis van 300 mg pinda-eiwit (443 mg cumulatief) kunnen tolereren
bij DBPCFC bij uittreding kunnen naar het oordeel van de onderzoeker en na
overleg met de medische monitor in aanmerking komen voor behandeling in ARC008.
Als wordt vastgesteld dat voortgezette behandeling met AR101 veilig is, hebben
deze proefpersonen de optie om AR101 dagelijks te ontvangen in behandelingspad
2 van ARC008, dat bestaat uit herhaalde dosisverhoging (dosisverhoging van 80,
120, of 160 mg naar 300 mg per dag), initieel onderhoud en verlengd onderhoud.
Als ARC008 nog niet beschikbaar is of deze proefpersonen nog niet kan
accepteren in het onderzoekscentrum, kunnen deze proefpersonen beginnen met de
dagelijkse AR101-dosering en bezoeken afleggen in ARC004 tot ze bij ARC008
kunnen inschrijven.
* Proefpersonen die hun niet-dagelijks doseringsschema niet tolereren
(beschreven in onderzoeksprocedures voor verlengd onderhoud) krijgen de optie
om AR101 dagelijks te ontvangen in behandelingspad 2 van ARC008, dat bestaat
uit herhaalde dosisverhoging (dosisverhoging van 80, 120, of 160 mg naar 300 mg
per dag), initieel onderhoud en verlengd onderhoud. Als ARC008 niet beschikbaar
is in het onderzoekscentrum, kunnen deze proefpersonen beginnen met de
dagelijkse AR101-dosering en bezoeken afleggen in ARC004 tot ARC008 beschikbaar
is, en dan doorgaan met dosering in ARC008.
* Proefpersonen met een niet-dagelijks doseringsschema die hun dosis > 3 dagen
missen of niet nemen, inclusief proefpersonen die QOD-, BIW-, of QW-dosering
krijgen die hun dosis >14 dagen missen of niet nemen, krijgen de optie om AR101
dagelijks te ontvangen in behandelingspad 2 van ARC008, dat bestaat uit
herhaalde dosisverhoging (dosisverhoging van 80, 120, of 160 mg naar 300 mg per
dag), initieel onderhoud en verlengd onderhoud. Als ARC008 niet beschikbaar is
in het onderzoekscentrum, kunnen deze proefpersonen beginnen met de dagelijkse
AR101-dosering en bezoeken afleggen in ARC004 tot ze bij ARC008 kunnen
inschrijven.
Proefpersonen zijn niet geschikt om bij ARC008 in te schrijven als wordt
vastgesteld dat voortgezette behandeling met AR101 onveilig is, als volgt:
* Proefpersonen met een dagelijks doseringsschema die een enkelvoudige dosis
van ten minste 300 mg pinda-eiwit (443 mg cumulatief) bij DBPCFC bij uittreding
niet kunnen tolereren.
* Proefpersonen die hun niet-dagelijks doseringsschema niet kunnen tolereren en
die beginnen met de herhaalde dosisverhoging in ARC004, maar de dosis niet naar
300 mg AR101 per dag kunnen verhogen en dat dosisniveau binnen 26 weken 2 weken
lang tolereren.

Het onderzoeksproduct is AR101. De doses worden uitgedrukt in mg pinda-eiwit. Voor de initiële escalatie- en dosisverhogingsperiodes wordt AR101 geleverd in scheidbare capsules in doses van 0,5, 1,0, 10, 20 en 100 mg. Voor de onderhouds- en EM-perioden wordt AR101 geleverd in foliezakjes met een dosis van 300 mg. AR101 wordt rechtstreeks naar de onderzoekscentra gestuurd en wordt geleverd volgens het proefpersoonidentificatienummer, via een interactief responssysteem. Opgeleid personeel van het onderzoekscentrum zal AR101 rechtstreeks toedienen of AR101 uitdelen aan de proefpersoon/voogd al naar gelang het toegewezen doseringsniveau. AR101 wordt toegediend als QD dosering tijdens de initiële escalatie-, dosisverhogings- en onderhoudsperiode, en als QD, QOD, BIW, QW of QOW dosering tijdens EM.

NB: Het aantal visites en procedures is per groep /cohort verschillend; zie
hiervoor Protocol Appendix 1 blz. 89 t/m 104.
NB: Screening /Baseline valt samen met het einde studie bezoek van de ARC003
studie. Procedures/Tests hierbij uitgevoerd worden hier niet meegeteld omdat
zij al in het kader van de ARC003 studie zijn meegeteld.

Belasting:
- bloedafnames: 2 tot 5 keer ca. 9 ml per keer
- aantal site visites: 3 tot 33 keer. gemiddeld 3 uur per keer.
- lichamelijk onderzoek: volledig lichamelijk onderzoek 3 keer + indien nodig
op geleide van evt. klachten
- spirometrie: alleen bij kinderen ouder dan 6 jaar: iedere visite
- vragenlijsten /questionnaires: 1 keer tijdens einde studie bezoek
- Expiratoire piekstroom (Peak Expiratory Flow Rate, PEFR) bij proefpersonen
van 6 jaar en ouder: iedere visite
- Spirometrie (Forced Expiratory Volume, FEV1) bij proefpersonen van 6 jaar en
ouder wanneer de PEFR een klinisch relevante verlaging toont of de
proefpersoon klinische verslechtering toont (bijv. actieve piepende ademhaling
bij lichamelijk onderzoek).: iedere visite

- skin prick test: 2 tot 5 keer
- DBPCFC: 1 tot 2 keer
- Astma test: 3 tot 8 keer
- dagboekje bijhouden: gedurende de hele studie

Risico's AR101:
De bijwerkingen in verband met AR101 bestaan voornamelijk uit
overgevoeligheidsreactie / allergische reacties. De meeste proefpersonen die
AR101 kregen ondervonden tenminste 1 bijwerking van een allergische reactie
tijdens het verloop van de behandeling. Symptomen omvatten overgeven, buikpijn,
misselijkheid, hoesten, onaangenaam gevoel of pijn in mond en keel,
keelirritatie, netelroos, jeukende lippen, lipzwelling, lipblaren, jeukende
tong, loopneus, niezen, neusverstopping, een piepende ademhaling, jeukende
huid, jeukende ogen, jeukende oren, opzwelling van het gezicht, vermoeidheid.
Deze reacties waren allemaal licht tot matig van intensiteit en geen van de
reacties was hevig.

Andere vaak voorkomende bijwerkingen die 1% tot 10% van de proefpersonen
ondervonden omvatten maagdarmstoornissen (misselijkheid, overgeven, diarree),
ademhalingssymptomen (neusverstopping, pijn in de mond en keel, hoesten, een
piepende ademhaling), huidaandoeningen (jeuk, huiduitslag, roodheid),
slaperigheid, anafylaxie en eosinofiele oesofagitis. De meeste bijwerkingen
waren licht tot matig van intensiteit.

Hoewel episodes van anafylaxie weinig voorkwamen en met succes konden worden
behandeld, is ernstige of levensbedreigende anafylaxie een potentieel risico
van AR101. Wanneer bij gebruik van AR101 gastro-intestinale symptomen blijven
optreden, zal eosinofiele oesofagitis worden vermoed.

Verwacht wordt dat de kans op allergische reacties wordt verminderd door met
uiterst lage doses AR101 te beginnen en de dosis onder toezicht van de
investigators te verhogen totdat de onderhoudsdosering is bereikt.

Er kan een risico zijn dat een patiënt gedurende zijn/haar deelname de
waakzaamheid tegen accidentele pinda inname laat verslappen omdat hij/zij denkt
beschermd te zijn. Dit fenomeen is gerapporteerd in eerdere studies. De
proefpersonen (en indien van toepassing de ouders/voogden) worden tijdens de
studie meermaals gewaarschuwd waakzaam te blijven tegen accidentele inname van
pinda's of pinda bevattend eten.

Bijwerkingen i.v.m. DBPCFC:
- allergische reacties. Het risico op een allergische reactie wordt verlaagd
door de provocatie te beginnen met een zeer kleine hoeveelheid van het voedsel,
de dosis geleidelijk te verhogen en de provocatie bij het eerste teken van een
significante reactie te stoppen. In geval van een allergische reactie, wordt
Indien nodig medicatie toegediend en zal de proefpersoon behandeld worden
volgens de standaard zorg.

Risico's in verband met afname van bloedmonsters:
- bloedafname kan resulteren in een bloeduitstorting op de prikplaats,
flauwvallen, zwelling van de ader, infectie en bloedingen op de afname plaats.

Mogelijke voordelen:
- AR101 kan mogelijk de gevoeligheid van het lichaam voor de allergische
reactie tegen het allergeen verminderen, wat resulteert in minder symptomen.
-Informatie uit dit onderzoek kan onderzoekers helpen om meer inzicht te
krijgen in pinda-allergie of om tests of behandelingen te ontwikkelen om
patiënten met deze aandoening in de toekomst te helpen.