Een fase 1/2-studie van orale LOXO-292 bij patiënten met gevorderde solide tumoren, inclusief RET-fusie-positieve solide tumoren, medullaire schildkliercarcinoom en andere tumoren met RET-activatie (LIBRETTO-001)

Inclusiecriteria voor dosisescalatie:
1. Patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor die:
* Na standaardbehandeling progressie vertoonden of
* Niet voldoende reageerden op standaardbehandeling, of
* Waarvoor geen standaardbehandeling bestaat, of
* Patiënten die standaardbehandeling weigeren, of
* Die volgens de onderzoeker niet geschikt zijn voor standaardbehandeling, of die standaardbehandeling waarschijnlijk niet zullen verdragen of er geen significant klinisch voordeel van zullen hebben.
2. Elk aantal eerdere TKI*s met anti-RET-activiteit is toegestaan. Zie bijlage A voor voorbeelden van multikinaseremmers (MKI*s) met anti-RET-activiteit. Voor alle kinaseremmers waaraan de patiënt is blootgesteld, moeten specifieke middel(en), behandelingsduur, klinisch voordeel en reden voor stopzetting (bijv. ziekteprogressie, toxiciteit van het geneesmiddel of intolerantie) gedocumenteerd worden.
3. Bewijs van een RET-genverandering in tumor en/of bloed (bijv. genherschikking en/of mutatie, met uitzondering van synonieme, frameshift- of nonsense mutaties), die voor klinische evaluatie uitgevoerd zijn met behulp van moleculaire analyse. De RET-verandering moet bevestigd zijn door een CLIA-, ISO/IEC-, CAP- of gelijkwaardig gecertificeerd laboratorium. Testresultaten van laboratoria die niet duidelijk door middel van dergelijke certificering hun geschiktheid kunnen aantonen, moeten met de sponsor besproken worden.
Opmerkingen:
* Tijdens dosisescalatie zijn RET-genveranderingen in eerste instantie niet vereist. Preklinische gegevens van de sponsor geven aan dat een plasmagehalte van 70 ng/ml LOXO-292 gelijk is aan 50 % van de remmende concentratie (IC50) voor RET (gecorrigeerd voor humaan plasma-eiwitbinding). Dus, zodra er een dosisniveau wordt bereikt dat: (1) in verband gebracht wordt met een DLT-percentage van minder dan 33 %; (2) veilig geacht wordt door de SRC; en (3) in verband gebracht wordt met een minimum concentratie (Cmin) van meer dan 70 ng/ml in steady-state bij ten minste 70 % van de patiënten in hetzelfde doseringscohort (bijv. 3/3, 3/4, 4/5, 5/6 patiënten enz.), mogen tijdens dosisescalatie alleen patiënten in het volgende dosisniveau worden geïncludeerd met: (1) NSCLC met RET-fusie; (2) MTC; (3) een gevorderde solide tumor die een RET-genenverandering vertoont (bijv. genherschikking en/of mutatie, met uitzondering van synonieme, frameshift- of nonsense mutaties); of (4) met voorafgaande goedkeuring van de sponsor, een gevorderde solide tumor met ander bewijs van verhoogde RET-activiteit, bijv. verhoogde RET-expressie zonder mutatie, met sterk preklinisch/klinisch bewijs voor RET-afhankelijkheid.
* Een positieve kiembaan-DNA-test voor een RET-mutatie is toegestaan voor patiënten met MTC.
* Lokale tests door een CLIA-, ISO/IEC-, CAP- of ander gelijkwaardig gecertificeerd laboratorium is voldoende.
* In alle gevallen moet er tijdens de screening een geanonimiseerd/gecensureerd moleculair pathologieverslag, of een ander soort verslag(en) met een analyse van de RET-mutatie (en andere mutaties) van de tumor bij de sponsor of vertegenwoordiger worden ingediend.
4. Meetbare en niet-meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 of RANO afhankelijk van het type tumor.
5. Ten minste 18 jaar oud.
* Voor landen en locaties waar dit is toegestaan, kunnen patiënten vanaf 12 jaar oud worden opgenomen.
6. ECOG-prestatiescore (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0, 1 of 2 zonder plotselinge verslechtering in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
7. Een levensverwachting van ten minste 3 maanden.
8. Bewaard weefselmonster van de tumor beschikbaar.
Opmerkingen:
* Bij patiënten die niet over voldoende bewaard weefsel van de tumor beschikken (zie rubriek 7.8.4.1 voor de specifieke vereisten voor bewaard weefsel) moet, indien dit veilig wordt geacht, voor behandeling een nieuw tumorbiopt worden afgenomen.
* Indien er niet voldoende bewaard weefsel (zie rubriek 7.8.4.1 voor de specifieke vereisten voor bewaard weefsel) van de tumor beschikbaar is en een nieuw biopt niet veilig kan worden afgenomen, kan de patiënt na voorafgaande goedkeuring van de sponsor nog steeds in aanmerking komen.
* Indien tumorweefsel bij de patiënt is afgenomen voorafgaand aan progressie tijdens behandeling met de laatste TKI met anti-RET-activiteit, kan, indien dit veilig wordt geacht, voor behandeling een nieuw tumorbiopt worden afgenomen.
9. Toereikende hematologische status, gedefinieerd als:
* Absolute neutrofielentelling (ANC) *1.0x 109/l waarvoor in de 7 dagen voor de behandeling geen ondersteuning van groeifactor nodig was, en
* Aantal bloedplaatjes *75 x 109/l waarvoor in de 7 dagen voor de behandeling geen ondersteuning met transfusie nodig was, en
* Hemoglobine (Hb) *9 mg/dl waarvoor in de 7 dagen voor de behandeling geen ondersteuning met transfusie of erytropoëtine nodig was, en
10. Toereikende leverfunctie, gedefinieerd als:
* ALAT of ASAT *2,5 x de bovengrens van normaal (Upper Limit of Normal, ULN) of *5 x *ULN met gedocumenteerde aantasting van de lever (zoals levermetastase of primaire galwegtumor) en
* Totaal bilirubine *1,5 x ULN of *3 x ULN met gedocumenteerde aantasting van de lever (patiënten met gilbertsyndroom kunnen na goedkeuring van de sponsor worden geïncludeerd).
11. Toereikende nierfunctie, met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van *30 ml/minuut.
12. In staat capsules door te slikken en aanwezig te zijn voor de poliklinische behandeling, laboratoriumcontroles en vereiste klinische bezoeken gedurende de gehele deelname aan de studie.
13. Bereidheid van mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd om gedurende de behandeling en tot minstens 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling een algemeen aanvaarde, betrouwbare vorm van anticonceptie toe te passen. Deze kan bestaan uit barrièremethodes zoals een condoom of pessarium met zaaddodende gel.
Opmerkingen:
* Een vrouw na de menopauze wordt gedefinieerd als een vrouw die zonder andere medische oorzaak gedurende 12 maanden niet meer heeft gemenstrueerd. Steriliteit bij de man wordt enkel gedefinieerd als mannen die chirurgisch gesteriliseerd zijn. Mannelijke patiënten van wie de partner zwanger is, dienen als anticonceptie een condoom te gebruiken. Mannelijke patiënten met een niet-zwangere partner in de vruchtbare leeftijd en vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen een van de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1 % per jaar, indien consistent en correct toegepast:
a. Oraal, intravaginaal of transdermaal toegediende gecombineerde oestroprogestatieve hormonale anticonceptie voor ovulatieremming
b. Oraal, via prikpil of implantaat toegediende hormonale anticonceptie die alleen progestagenen voor ovulatieremming bevatten
c. Intra-uteriene hulpmiddelen (IUD)
d. Hormoonafgevende intra-uteriene systemen (IUS)
e. Bilaterale tubaocclusie
f. Partner heeft vasectomie ondergaan
g. Seksuele onthouding
* Anticonceptiemethoden die voor deze klinische studie niet zijn toegestaan:
Periodieke onthouding (kalendermethode, sympto-thermale methode of gebaseerd op de
a. menstruatiecyclus)
b. Terugtrekken (coïtus interruptus)
c. Alleen spermaciden
d. Lactatieamenorroemethode;Inclusiecriteria voor dosisuitbreiding:
1. Patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor die:
* Na standaardbehandeling progressie vertoonden of
* Niet voldoende reageerden op standaardbehandeling, of
* Waarvoor geen standaardbehandeling bestaat, of
* Patiënten die standaardbehandeling weigeren, of
* Die volgens de onderzoeker niet geschikt zijn voor standaardbehandeling, of die standaardbehandeling waarschijnlijk niet zullen verdragen of er geen significant klinisch voordeel van zullen hebben.
2. Patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor met een aantoonbare RET genverandering in de tumor en/of het bloed (bijv. genherschikking en/of mutatie, met uitzondering van synonieme, frameshift- of nonsense mutaties), zoals vastgesteld aan de hand van moleculaire analyses, uitgevoerd voor klinische evaluatie. De RET-verandering moet bevestigd zijn door een CLIA-, ISO/IEC-, CAP- of gelijkwaardig gecertificeerd laboratorium. Testresultaten van laboratoria die niet duidelijk door middel van dergelijke certificering hun geschiktheid kunnen aantonen, moeten met de sponsor besproken worden.
Opmerkingen:
* Alleen patiënten met een aantoonbare RET-genverandering in de tumor (d.w.z. niet alleen in het bloed) zoals gedefinieerd in tabel 2 (tabel 3-3 in het hoofdprotocol) mogen in cohorten 1, 2, 3 en 4 worden opgenomen. Echter, voor patiënten met MTC is positief op RET-genmutatie getest kiembaan-DNA zoals gedefinieerd in tabel 2 (tabel 3-3 in het hoofdprotocol) bij gebrek aan tumorweefseltests toegestaan.
* Patiënten met een tumor die RET-genveranderingen vertoont die niet in tabel 2 (tabel 3-3 in het hoofdprotocol, met uitzondering van synonieme, frameshift- of nonsense mutaties) zijn gedefinieerd, kunnen in cohort 5 worden geïncludeerd.
* Patiënten met ander bewijs voor verhoogde RET-activiteit, bijv. verhoogde RET-expressie zonder mutatie, met sterk preklinisch/klinisch bewijs voor RET-afhankelijkheid, kunnen met voorafgaande toestemming van de sponsor in cohort 5 worden geïncludeerd.
* cfDNA-positieve patiënten (d.w.z. met een RET-genverandering) met negatief tumorweefsel of een tumor die afwijkt of niet verder kan worden geëvalueerd kunnen in cohort 5 worden geïncludeerd.
* Tijdens dosisuitbreiding kunnen MTC-patiënten met een tumor die negatief test op een RET-genverandering met voorafgaande toestemming van de sponsor in cohort 5 worden geïncludeerd, aangezien beschikbare genotyperingstests voor RET mogelijk niet alle exons omvatten waarin eerder klinisch relevante, activerende mutaties zijn geïdentificeerd.
* Lokale tests door een CLIA-, ISO/IEC-, CAP- of ander gelijkwaardig gecertificeerd laboratorium zijn voldoende.
* In alle gevallen moet er tijdens/voor deelnamegeschiktheid een geanonimiseerd/gecensureerd moleculair pathologieverslag, of een ander soort verslag(en) met een analyse van de RET-mutatie (en andere mutaties) van de tumor bij de sponsor of vertegenwoordiger worden ingediend.
3. Voor patiënten met MTC: Radiografische ziekteprogressie in de voorafgaande 14 maanden.
Opmerking: Patiënten zonder radiografische ziekteprogressie in de voorafgaande 14 maanden kunnen na goedkeuring van de sponsor worden geïncludeerd.
4. Elk aantal eerdere TKI*s met anti-RET-activiteit is toegestaan. Zie bijlage A voor voorbeelden van MKI*s met anti-RET-activiteit. Voor alle kinaseremmers waaraan de patiënt is blootgesteld, moeten specifieke middel(en), behandelingsduur, klinisch voordeel en reden voor stopzetting (bijv. ziekteprogressie, toxiciteit van het geneesmiddel of intolerantie) gedocumenteerd worden.
Opmerking: Patiënten met NSCLC met RET-fusie of MTC met RET-mutant die eerder behandeld zijn met TKI(*s) worden respectievelijk opgenomen in cohort 1 of 3. TKI-naïeve patiënten met NSCLC met RET-fusie of MTC met RET-mutant worden respectievelijk opgenomen in cohort 2 of 4.
5. Ten minste één meetbare, niet eerder bestraalde laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 of RANO, afhankelijk van het type tumor. Patiënten met een ziekte die niet meetbaar is volgens RECIST 1.1 of RANO, kunnen eventueel geïncludeerd worden in cohort 5.
6. Ten minste 18 jaar oud.
* Voor landen en locaties waar dit is toegestaan, kunnen patiënten vanaf 12 jaar oud worden geïncludeerd.
7. ECOG-prestatiescore van 0, 1 of 2 zonder plotselinge verslechtering in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
8. Een levensverwachting van ten minste 3 maanden.
9. Bewaard weefselmonster van de tumor beschikbaar.
Opmerkingen:
* Bij patiënten die niet over voldoende bewaard weefsel van de tumor beschikken (zie rubriek rubriek 7.8.4.1 voor de specifieke vereisten voor bewaard weefsel) moet, indien dit veilig wordt geacht, voor behandeling een nieuw tumorbiopt worden afgenomen.
* Indien er niet voldoende bewaard weefsel (zie rubriek 7.8.4.1 voor de specifieke vereisten voor bewaard weefsel) van de tumor beschikbaar is en een nieuw biopt niet veilig kan worden afgenomen, kan de patiënt na voorafgaande goedkeuring van de sponsor nog steeds in aanmerking komen.
* Indien tumorweefsel bij de patiënt is afgenomen voorafgaand aan progressie tijdens behandeling met de laatste TKI met anti-RET-activiteit, kan, indien dit veilig wordt geacht, voor behandeling een nieuw tumorbiopt worden afgenomen.
10. Toereikende hematologische status, gedefinieerd als:
* ANC *1.0x 109/l waarvoor in de 7 dagen voor de behandeling geen ondersteuning van groeifactor nodig was, en
* Aantal bloedplaatjes *75x 109/l waarvoor in de 7 dagen voor de behandeling geen ondersteuning met transfusie nodig was, en
* Hb *9 mg/dl waarvoor in de 7 dagen voor de behandeling geen ondersteuning met transfusie of erytropoëtine nodig was, en
11. Toereikende leverfunctie, gedefinieerd als:
* ALAT of ASAT *2,5 de x ULN of *5 x ULN met gedocumenteerde aantasting van de lever (zoals levermetastase of primaire galwegtumor) en
* Totaal bilirubine *1,5 x ULN of *3 x ULN met gedocumenteerde aantasting van de lever (patiënten met gilbertsyndroom kunnen na goedkeuring van de sponsor worden geïncludeerd).
12. Toereikende nierfunctie, met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van *30 ml/minuut.
13. In staat capsules door te slikken en aanwezig te zijn voor de poliklinische behandeling, laboratoriumcontroles en vereiste klinische bezoeken gedurende de gehele deelname aan de studie.
14. Bereidheid van mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd om gedurende de behandeling en tot minstens 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling een algemeen aanvaarde, betrouwbare vorm van anticonceptie toe te passen.
Opmerkingen:
* Een vrouw na de menopauze wordt gedefinieerd als een vrouw die zonder andere medische oorzaak gedurende 12 maanden niet meer heeft gemenstrueerd. Steriliteit bij de man wordt enkel gedefinieerd als mannen die chirurgisch gesteriliseerd zijn. Mannelijke patiënten van wie de partner zwanger is, dienen als anticonceptie een condoom te gebruiken. Mannelijke patiënten met een niet-zwangere partner in de vruchtbare leeftijd en vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen een van de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1 % per jaar, indien consistent en correct toegepast:
a. Oraal, intravaginaal of transdermaal toegediende gecombineerde oestroprogestatieve hormonale anticonceptie voor ovulatieremming
b. Oraal, via prikpil of implantaat toegediende hormonale anticonceptie die alleen progestagenen voor ovulatieremming bevatten
c. Intra-uteriene hulpmiddelen (IUD)
d. Hormoonafgevende intra-uteriene systemen (IUS)
e. Bilaterale tubaocclusie
f. Partner heeft vasectomie ondergaan
g. Seksuele onthouding
* Anticonceptiemethoden die voor deze klinische studie niet zijn toegestaan:
a. Periodieke onthouding (kalendermethode, sympto-thermale methode of gebaseerd op de menstruatiecyclus)
b. Terugtrekken (coïtus interruptus)
c. Alleen spermaciden
d. Lactatieamenorroemethode

Exclusiecriteria voor dosisescalatie en dosisuitbreiding:
1. Nog een bekende oncogene driver bij patiënten met NSCLC. Voorbeelden zijn onder meer richtbare EGFR-mutatie, richtbare herschikking met ALK of ROS1, of KRAS (alleen dosisuitbreiding). Dergelijke patiënten kunnen met voorafgaande toestemming van de sponsor in cohort 5 worden geïncludeerd.
2. Onderzoeksmedicatie of andere behandeling tegen kanker binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken (welke korter is) voorafgaand aan de geplande aanvang met LOXO-292. Daarnaast zijn gelijktijdige experimentele therapieën niet toegestaan.
Opmerkingen:
* Zie rubriek 6.3.2 van het hoofdprotocol voor toegestane gelijktijdige therapieën.
* LOXO-292 kan met voorafgaande toestemming van de sponsor binnen minder dan 5 halfwaardetijden of 2 weken na eerdere therapie worden gestart indien de onderzoeker van mening is dat dit veilig en in het belang van de patiënt is.
3. Zware chirurgische ingreep (exclusief het plaatsen van vaattoegang) binnen 4 weken voor de geplande aanvang met LOXO-292.
4. Radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 1 week voor de eerste dosis studiebehandeling, met uitzondering van patiënten bij wie meer dan 30 % van het beenmerg wordt bestraald of die met een breed stralingsveld worden bestraald, dat ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling moet zijn voltooid.
5. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE-graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling met uitzondering van alopecia en graad 2 neuropathie die in verband kan worden gebracht met eerdere behandeling met platina.
6. Symptomatische primaire tumor of metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS); symptomatische leptomeningeale carcinose; onbehandelde ruggenmergcompressie.
Uitzondering: Patiënten met een primaire tumor in het CZS, hersenmetastasen of behandelde ruggenmergcompressie komen in aanmerking als de neurologische symptomen in de 14 dagen voor de eerste dosis LOXO-292 stabiel zijn geweest, de dosis steroïden in de 14 dagen voor de eerste dosis LOXO-292 niet verhoogd hoefde te worden om CZS-symptomen onder controle te houden en het CZS gedurende 28 dagen niet is bestraald of geopereerd (14 dagen na de laatste bestraling met stereostatische radiochirurgie [SRS])
7. Klinisch significante, actieve cardiovasculaire aandoening of met een voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen de 6 maanden voorafgaand aan de geplande aanvang met LOXO-292 of verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor de hartfrequentie (QTcF) langer dan 470 msec op ten minste 2 van de 3 opeenvolgende ECG*s, en een gemiddelde QTcF >470 msec op alle 3 de ECG*s tijdens screening. Indien klinisch veilig kan naar goeddunken van de onderzoeker geprobeerd worden de vermoedelijke door medicatie veroorzaakte QTcF-verlenging te corrigeren.
8. Actieve ongecontroleerde systemische bacteriële, virale infectie of schimmelinfectie, waardoor het volgens de onderzoeker onwenselijk wordt dat de patiënt aan het onderzoek deelneemt. Er hoeft niet op chronische aandoeningen gescreend te worden.
9. Klinisch significant, actief malabsorptiesyndroom of andere aandoening die van invloed kan zijn op de gastrointestinale absorptie van het studiegeneesmiddel.
10. Ongereguleerde, symptomatische hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.
11. Ongereguleerde, symptomatische hypercalciëmie of hypocalciëmie.
12. Onder behandeling met bepaalde krachtige cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of -inductoren (zie bijlage C in het hoofdprotocol).
13. Onder behandeling met protonpompremmers (Proton Pump Inhibitors, PPIs) (zie bijlage F van het hoofdprotocol)
Opmerking:
* De behandeling met PPIs moet minstens 1 of meer weken voor de eerste dosis LOXO-292 worden gestopt. Voor aanbevolen alternatieven, zie rubriek 6.3.3 in het hoofdprotocol).
14. Zwangerschap en borstvoeding.
15. Actieve tweede maligniteit anders dan lichte behandeling van indolente tumoren.