Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek ter evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van AG-348 bij volwassen proefpersonen met pyruvaatkinasedeficiëntie die niet regelmatig een transfusie ondergaan

1. Heeft een ondertekend schriftelijk formulier voor geïnformeerde toestemming
verstrekt voorafgaand aan de uitvoering van de onderzoeksprocedures, inclusief
de screeningsprocedures.
2. Is een 18 jaar of ouder.
3. Beschikt over gedocumenteerde bevestiging door klinisch laboratorium van
PK-deficiëntie, gedefinieerd als gedocumenteerde aanwezigheid van ten minste
twee mutante allelen in het PKLR-gen, waarvan ten minste één een
missense-mutatie is, zoals bepaald door middel van de genotypering die wordt
uitgevoerd door het centrale laboratorium voor genotypering.
4. Heeft een Hb-concentratie lager dan of gelijk aan 10,0 g/dl (6,21 mmol/l),
ongeacht geslacht (gemiddelde van ten minste 2 Hb-metingen [met een tussentijd
van minimaal 7 dagen] tijdens de screeningsperiode).
5. Wordt beschouwd als niet regelmatig transfusie ondergaand, gedefinieerd als
het niet hebben van meer dan 4 transfusie-episoden in de periode van 12 maanden
tot de eerste dag van onderzoeksbehandeling en geen transfusies in de 3 maanden
voorafgaand aan de eerste dag van onderzoeksbehandeling.
6. Heeft gedurende ten minste 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel dagelijks ten minste 0,8 mg oraal foliumzuur gekregen,
wat gedurende de onderzoeksdeelname op dagelijkse basis moet worden voortgezet.
7. Heeft een adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd door:
a. Aspartaataminotransferase (ASAT) in serum <=2,5 × de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) (tenzij de verhoogde ASAT-waarde volgens de
arts-onderzoeker veroorzaakt wordt door hemolyse en/of ijzerdepositie in de
lever) en alanine-aminotransferase (ALAT) in serum <=2,5 × ULN (tenzij de
verhoogde ALAT-waarde volgens de arts-onderzoeker veroorzaakt wordt door
ijzerdepositie in de lever)
b. Normale of verhoogde waarden serumbilirubine. Bij proefpersonen met
serumbilirubine >ULN mag de verhoging geen verband houden met
choledocholithiasis, cholecystitis, galwegobstructie of hepatocellulaire
ziekte. Een verhoogde bilirubinewaarde die toe te schrijven is aan hemolyse met
of zonder het syndroom van Gilbert leidt niet tot uitsluiting
c. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >=60 ml/min/1,73 m2, gemeten
GFR >=60 ml/min of berekende creatinineklaring (CrCL; Cockcroft-Gault) >=60 ml/min
d. Absoluut aantal neutrofielen >=1,0 × 109/l (op basis van een gemiddelde van
minstens 2 metingen [met een tussentijd van minimaal 7 dagen] tijdens de
screeningsperiode).
e. Aantal bloedplaatjes >=100 × 109/l in de afwezigheid van een milt, of aantal
bloedplaatjes >=50 × 109/l in de aanwezigheid van een milt en in de afwezigheid
van een andere oorzaak van trombocytopenie (op basis van een gemiddelde van
minstens 2 metingen [met een tussentijd van minimaal 7 dagen] tijdens de
screeningsperiode)
f. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd en internationale genormaliseerde
ratio <=1,25 × ULN, tenzij de proefpersoon therapeutische anticoagulantia krijgt
8. Voor vruchtbare vrouwen: heeft een negatieve zwangerschapstest in serum
tijdens de screeningsperiode. Vruchtbare vrouwen zijn gedefinieerd als seksueel
volwassen vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of
tubaocclusie hebben ondergaan; of die niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal
zijn (d.w.z. in de periode van ten minste 12 maanden voorafgaand aan het geven
van geïnformeerde toestemming helemaal geen menstruatie hebben gehad en tijdens
de screeningsperiode een verhoogde waarde van follikelstimulerend hormoon
hebben, wat kenmerkend is voor de menopauze).
9. Voor vruchtbare vrouwen en voor vruchtbare mannen met vruchtbare vrouwelijke
partners: onthouding toepassen als onderdeel van zijn/haar gebruikelijke
leefstijl, of instemmen met het gebruik van twee vormen van anticonceptie,
waarvan er één als zeer effectief moet worden beschouwd, vanaf het moment van
het geven van de geïnformeerde toestemming, tijdens het onderzoek en gedurende
28 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor vrouwen en gedurende
90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor mannen. Een zeer
effectieve vorm van anticonceptie wordt gedefinieerd als gecombineerde
(oestrogeen- en progestageen-bevattende) hormonale anticonceptiemiddelen
(oraal, intravaginaal of transdermaal) waarvan bekend is dat ze in verband
staan met remming van de ovulatie; uitsluitend progestageen bevattende
hormonale anticonceptiemiddelen (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar)
waarvan bekend is dat ze in verband staan met remming van de
ovulatie;spiraaltje; intra-uterien hormoonafgiftesysteem; bilaterale
tubaocclusie of partner die vasectomie heeft ondergaan. De tweede vorm van
anticonceptie kan een aanvaardbare barrièremethode, zoals mannen- of
vrouwencondooms met of zonder zaaddodend middel, en cervixkapje, pessarium of
spons met zaaddodend middel zijn. Vruchtbare vrouwen die hormonale
anticonceptie als zeer effectieve vorm van anticonceptie toepassen, moeten ook
een aanvaardbare barrièremethode toepassen terwijl zij in het onderzoek
ingeschreven zijn en gedurende minstens 28 dagen na hun laatste dosis
onderzoeksbehandeling.
10. Is bereid om gedurende het gehele onderzoek medewerking te verlenen aan
alle onderzoeksprocedures.

1. Is homozygoot voor de R479H-mutatie of heeft twee niet-missense-mutaties,
zonder de aanwezigheid van een andere missense-mutatie in het PKLR-gen, zoals
bepaald door middel van de genotypering die wordt uitgevoerd door het centrale
laboratorium voor genotypering.
2. Heeft een significante medische aandoening die een onaanvaardbaar risico
vormt voor deelname aan het onderzoek en/of die de interpretatie van de
onderzoeksgegevens zou kunnen verstoren. Dergelijke significante medische
aandoeningen bestaan uit, maar zijn niet beperkt tot:
a. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk
[BD] >150 mmHg of diastolische BD >90 mmHg) die refractair is voor medische
behandeling.
b. Voorgeschiedenis van recent (binnen 6 maanden vóór het geven van de
geïnformeerde toestemming) congestief hartfalen; myocardinfarct of instabiele
angina pectoris; hemorragische, embolische of trombotische beroerte;
diep-veneuze trombose; of pulmonale of arteriële embolie.
c. Hartritmestoornissen die door de arts-onderzoeker als klinisch significant
worden beschouwd.
d. Voor hartslag gecorrigeerd QT-interval volgens de methode van Fridericia
(QTcF) >450 msec (gemiddelde van in triplo opgenomen elektrocardiogrammen
[ECG*s]) met uitzondering van proefpersonen met een rechter- of
linkerbundeltakblok.
e. Klinisch symptomatische cholelithiasis of cholecystitis. Een eerdere
cholecystectomie geldt niet als uitsluiting. Proefpersonen met symptomatische
cholelithiasis of cholecystitis kunnen opnieuw worden gescreend zodra de
aandoening behandeld is en de klinische symptomen verdwenen zijn.
f. Voorgeschiedenis van geneesmiddel-geïnduceerde cholestatische hepatitis.
g. Ijzer-overload die ernstig genoeg is om te resulteren in een klinische
diagnose door de arts-onderzoeker van cardiale (bijv. klinisch significant
verminderde linkerventrikelejectiefractie), hepatische (bijv. fibrose, cirrose)
of pancreatische (bijv. diabetes) disfunctie.
h. Heeft een diagnose van een andere aangeboren of verworven bloedziekte, of
een ander hemolytisch proces, met uitzondering van milde allo-immunisatie als
gevolg van transfusietherapie. Genetische bevindingen waarvan op zichzelf wordt
voorspeld dat ze onvoldoende zijn om het waargenomen klinische fenotype te
verklaren, kunnen toegestaan worden (bijv. heterozygote status voor bepaalde
recessieve rodebloedcelstoornissen).
i. Positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of antilichamen (Ab)
tegen het hepatitis C-virus (HCV) met tekenen van een actieve infectie met het
hepatitis B- of C-virus. Als de proefpersoon positief is voor HCVAb, wordt een
reverse-transcriptase-polymerasekettingreactietest uitgevoerd. Proefpersonen
met hepatitis C kunnen opnieuw worden gescreend nadat zij een geschikte
behandeling voor hepatitis C hebben gehad.
j. Positieve test voor Ab tegen humaan immunodeficiëntievirus-1 of -2 (HIV-1 of
-2).
k. Actieve infectie waarvoor het gebruik van parenterale antimicrobiële
middelen noodzakelijk is of met een ernst >=graad 3 (volgens de CTCAE-criteria
[Common Terminology Criteria for Adverse Events] van het NCI [National Cancer
Institute]) binnen 2 maanden vóór de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
l. Diabetes mellitus die naar het oordeel van de arts-onderzoeker slecht wordt
gecontroleerd of waarvoor >3 antidiabetische middelen noodzakelijk zijn,
waaronder insuline (alle insulines worden als één middel beschouwd); het
gebruik van insuline geldt op zich niet als uitsluiting.
m. Voorgeschiedenis van een primaire maligniteit, met uitzondering van:
curatief behandelde niet-melanome huidkanker; curatief behandeld cervix- of
borstcarcinoom in situ; of andere primaire tumor die in opzet curatief is
behandeld, zonder gekende aanwezige actieve ziekte, en zonder toegepaste
behandeling in de afgelopen 3 jaar.
n. Instabiele extramedullaire hematopoëse wat het risico van dreigende
neurologische schade met zich mee zou kunnen brengen.
o. Huidige aanwezigheid of recente geschiedenis van een psychiatrische
aandoening die naar het oordeel van de arts-onderzoeker of de medisch monitor,
of de door hem/haar aangewezen persoon afbreuk zou kunnen doen aan het vermogen
van de proefpersoon om medewerking te verlenen aan de onderzoeksbezoeken en
-procedures.
3. Heeft een splenectomie gepland staan tijdens de
onderzoeksbehandelingsperiode of heeft een splenectomie ondergaan binnen 12
maanden vóór het geven van geïnformeerde toestemming.
4. Doet op dit moment mee aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek en
wordt in dat kader continu behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel, in de
handel verkrijgbaar product of placebo. Eerdere en volgende deelname aan het
PKD-NHS (Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study) -onderzoek
(NCT02053480) of PKD-register (Pyruvate Kinase Deficiency Registry) is
toegestaan; gelijktijdige deelname is dat echter niet. Daarom wordt van
proefpersonen die aan dit onderhavige onderzoek meedoen verwacht dat zij hun
deelname aan het PKD-NHS-onderzoek of PKD-register tijdelijk opschorten.
5. Is blootgesteld aan een experimente(e)l(e) geneesmiddel, apparaat of
procedure binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Heeft eerder een behandeling met een pyruvaatkinaseactivator ondergaan.
7. Heeft eerder een beenmerg- of stamceltransplantaat gekregen.
8. Is op dit moment zwanger of geeft op dit moment borstvoeding.
9. Heeft een voorgeschiedenis van een grote operatieve ingreep binnen 6 maanden
vóór het geven van de geïnformeerde toestemming. Opgemerkt dient te worden dat
procedures zoals laparoscopische galblaaschirurgie in deze context niet
beschouwd worden als grote ingrepen.
10. Krijgt op dit moment medicijnen die behoren tot de volgende: krachtige
remmers van cytochroom P450 (CYP) 3A4, krachtige inductoren van CYP3A4,
krachtige remmers van P-glycoproteïne (P-gp), of digoxine (een P-gp-gevoelig
substraatgeneesmiddel) waarvan het gebruik vóór de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel niet is stopgezet gedurende een duur van ten minste 5
dagen of een tijdsbestek dat overeenkomt met 5 halfwaardetijden (afhankelijk
van welke als eerste optreedt).
11. Krijgt op dit moment hematopoëtische stimulerende middelen (bijv.
erytropoëtinen, granulocytkoloniestimulerende factoren, trombopoëtinen) waarmee
niet is gestopt gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel.
12. Heeft een voorgeschiedenis van een allergie voor sulfonamiden indien
gekenmerkt door acute hemolytische anemie, geneesmiddel-geïnduceerd
leverletsel, anafylaxie, of uitslag van het type erythema multiforme of
Stevens-Johnson-syndroom, cholestatische hepatitis of andere ernstige klinische
manifestaties.
13. Heeft een voorgeschiedenis van allergie voor AG-348 of de hulpstoffen ervan
(microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumaraat en
mannitol).
14. Ontvangt momenteel anabole steroïden, met inbegrip van
testosteronpreparaten, binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling.