De correlatie tussen concentraties van lichaamseigen DPD substraten en de farmacokinetiek en toxiciteit van patienten met colorectaal en pancreas kanker die behandeld worden met 5-fluorouracil.

Het antikankergeneesmiddel 5-fluorouracil (5-FU) wordt veel gebruikt bij de
behandeling van onder andere vroege en gevorderde colorectale, maag-,
alvleesklier- en borstkanker. 5-FU wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het
enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), een enzym dat wordt gecodeerd door
het DPYD-gen. Genetisch polymorfisme in dit gen kan leiden tot DPD-deficiëntie
en daarmee tot een verhoogd risico op door geneesmiddelen veroorzaakte ernstige
toxiciteit. In de Kaukasische populatie heeft 3 tot 5% een gedeeltelijke
DPD-deficiëntie en heeft 0,1 tot 0,2% een volledig tekort. Een DPD-tekort kan
leiden tot ernstige toxiciteit (graad 3 tot 5, volgens CTC-AE versie 4.03),
zoals myelosuppressie, mucositis, diarree en hand-voetsyndroom. Het meten van
het DPYD-genotype voorafgaand aan 5-FU-gebaseerde chemotherapie heeft
aangetoond in staat te zijn door geneesmiddel geïnduceerde ernstige toxiciteit
van 5-FU te voorkomen. De klinische bruikbaarheid is tot nu toe aangetoond voor
vier polymorfismen, d.w.z. DPYD * 2A; * 13; 2846A> T; 1236G> A, die daarom
routinematig worden bepaald vóór het begin van de chemotherapie. Ondanks het
gebruik van genotypering, ontwikkelt een aanzienlijk deel van de patiënten nog
steeds 5-FU-gerelateerde ernstige toxiciteit. Omdat zowel endogeen uracil (U)
als thymine (T) door DPD worden omgezet in respectievelijk dihydrouracil (DHU)
en dihydrothymine (DHT), hebben patiënten met een lage DHU/U en/of een lage
DHT/T plasmaconcentratie vóór aanvang van 5-FU therapie een hoger risico op
door 5-FU geïnduceerde ernstige toxiciteit. In deze studie zullen we de
correlatie onderzoeken tussen de endogene DPD-substraten uracil en thymine met
de farmacokinetiek en toxiciteit van 5-FU bij patiënten voor colorectale of
pancreaskanker worden behandeld met verlengde infusie van 5-FU. Daarnaast wordt
de DPD enzymactiviteittest in witte bloedcellen bepaald (als zijnde gouden
standaard methode voor bepaling van de DPD enzymactiviteit). Deze uitkomst
wordt vergeleken met de kinetiek van 5-FU maar ook met de ratio van de
biomakers om te beoordelen of dit een meerwaarde heeft t.o.v. de lichaamseigen
biomarkers.Het uiteindelijke doel is om naast het DPYD-genotype een gemakkelijk
te meten aanvullende voorspellende marker te ontwikkelen om door 5-FU
geïnduceerde ernstige toxiciteit te voorkomen.

Primaire doel:
Bepalen van de correlatie tussen de baseline endogene DPD substraten uracil en
thymine en hun ratio's met hun metaboliet, DHU / U en DHT / T, met de
farmacokinetiek van 5-FU bij patiënten met pancreas- of colonkanker behandeld
met intraveneuze 5-FU-gebaseerde chemotherapie.

Secundaire doelstellingen:
- Bepalen van de mogelijke veranderingen in U-, DHU-, T- en DHT concentraties
in de tijd tijdens de verlengde 5-FU-infusie
- Om de DHU/U, DHT/T en DHFU/FU verhoudingen in de tijd te bepalen tijdens
5-FU-verlengde infusie
- Vaststellen van een afkapconcentratie in een dagelijkse Nederlandse
patiëntenpopulatie voor alle gemeten analyten, hun metabolieten en
verhoudingen, waaronder 5-FU, DHFU, U, DHU, T en DHT
- Bepalen welk effect het DPYD genotype heeft op de U, DHU, T en DHT
concentraties en op de farmacokinetiek van 5-FU
- Bepalen van de correlatie tussen ernstige ongewenste voorvallen of
5-FU-toxiciteit met AUC van 5-FU, DHU/U, DHT/T of DPD enzymactiviteit.
- Bepalen van het effect van andere/nieuwe genetische polymorfismen op de
farmacokinetiek van 5-FU (indien van toepassing).
- Bepalen van de correlatie tussen de gemeten DPD enzymactiviteit en de DHU/U,
DHT/T en DHFU/5-FU plasmaconcentratie ratio.

Prospectieve, niet-gerandomiseerde, farmacokinetische studie

Om de DPD-enzymactiviteit te bepalen, wordt een monster van 12 ml volbloed (2x
6 ml EDTA) afgenomen na het aanprikken van de port-a-cath. Omdat het aansluiten
van de port-a-cath nodig is om de chemotherapie toe te dienen, is er geen extra
venapunctie nodig.
Op t = 0, voorafgaand aan het starten van de 5-FU-infusie, wordt 4 ml volbloed
(EDTA-buis) verkregen met behulp van een venflon. Dit monster wordt gebruikt om
de concentratie van uracil, DHU, T en DHT te bepalen.
Tijdens de behandeling worden de monsters op t = 0,5 en 2 uur uit dezelfde
venflon bepaald, zodat er slechts één punctie nodig is. Het monster op t = 44
uur wordt afgenomen uit de port-a-cath, op deze manier is geen venapunctie
nodig. Op elk tijdstip tijdens de behandeling wordt 8 ml volbloed (2x 4 ml
EDTA) afgenomen om de concentratie van uracil, DHU, T, DHT, 5-FU en DHFU te
bepalen.
Het risico van het afnemen van bloed uit een ader omvat ongemak op de
prikplaats en mogelijke roodheid en zwelling rond de prikplaats. Aangezien de
continue 5-FU-infusie routinematig in het ziekenhuis wordt toegediend, vereist
de interventie geen extra of langdurige ziekenhuisbezoeken.