Een fase 2B-, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek in parallelgroepen en verschillende doses naar orale toediening van PF-06651600 en PF-06700841 als inductie- en chronische behandeling bij proefpersonen met matige tot ernstige colitis ulcerosa [VIBRATO]

1. Mannelijke en/of vrouwelijke patiënten die ten tijde van de geïnformeerde toestemming * 18 tot * 75 jaar zijn. Proefpersonen in Korea: Mannelijke en/of vrouwlijke patiënten die ten tijde van de geïnformeerde toestemming * 19 tot * 75 jaar zijn.
2. Een (endoscopische en histologische) diagnose van CU die * 3 maanden vóór inschrijving in het onderzoek werd gesteld. In de brondocumentatie moet een rapport beschikbaar zijn over de duur en omvang van de ziekte (bijv. proctosigmoïditis, linkszijdige colitis of pancolitis) op basis van een eerdere endoscopie, inclusief een biopsierapport.
3. Patiënten met matige tot ernstige actieve CU, zoals gedefinieerd aan de hand van een totale Mayo-score van * 6, met een subscore voor rectaal bloedverlies van * 1 en een endoscopische subscore van * 2. Binnen 10 dagen vóór baseline, bij voorkeur 5 tot 7 dagen vóór baseline, moet een endoscopie (colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie) worden uitgevoerd, zodat de totale Mayo-score kan worden berekend. De endoscopische subscore die de centrale lezer heeft toegekend, moet beschikbaar zijn bij het baselinebezoek en zal worden gebruikt om de totale Mayo-score te berekenen zodat kan worden vastgesteld of de patiënt in aanmerking komt voor deelname.
4. Actieve ziekte die zich verder uitstrekt dan het rectum (> 15 cm actieve ziekte vanaf de linea anocutanea bij de endoscopie ten tijde van de screening).
5. De patiënt moet onvoldoende of niet langer een respons vertonen op of intolerant zijn voor ten minste één conventionele behandeling voor CU:
- steroïden;
- immunosuppressiva (azathioprine [AZA], 6-MP of methotrexaat [MTX]);
- anti-TNF-remmers (bijv. infliximab, adalimumab of golimumab);
- anti-integrineremmers (bijv. vedolizumab). ;Raadpleeg bijlage 1 van het protocol enkel als richtlijn. Bij elke beoordeling dient lokale standaardzorg en beoordeling door de onderzoeker te worden overwogen. ;6. Patiënten die momenteel de volgende behandeling voor CU krijgen, komen in aanmerking voor deelname mits ze een stabiele dosis krijgen, zoals hieronder beschreven:
- Stabiele dosis orale 5-ASA of sulfasalazine gedurende ten minste 4 weken vóór de baseline. Als de orale behandeling met 5-ASA onlangs is stopgezet, moet deze ten minste 2 weken vóór de screeningprocedures voor de totale Mayo-score zijn gestopt.
- Stabiele dosis orale corticosteroïden (prednison tot 25 mg/dag; budesonide tot 9 mg/dag) gedurende ten minste 2 weken vóór de baseline. Als het gebruik van de orale corticosteroïden onlangs is stopgezet, moet dit ten minste 2 weken vóór de screeningprocedures voor de totale Mayo-score zijn gestopt. Afgenomen gebruik van steroïden vanwege ongewenste voorvallen is toegestaan. ;7. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd formulier voor geïnformeerde toestemming, wat erop duidt dat de patiënt op de hoogte is gebracht van alle pertinente aspecten van het onderzoek.
8. Bereid en in staat te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
9. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bij het screeningbezoek en baselinebezoek een negatieve zwangerschapstest hebben.
10. Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden, moeten voldoen aan ten minste 1 van de volgende criteria:
a. menopauzaal zijn; dit wordt als volgt gedefinieerd: cessatie van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 achtereenvolgende maanden zonder andere pathologische of fysiologische oorzaak; de status kan worden bevestigd met een serumfollikelstimulerend-hormoon- (FSH) spiegel die de postmenopauzale status bevestigt;
b. een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie hebben ondergaan;
c. medisch bevestigd ovarieel falen hebben. ;Alle overige vrouwelijke patiënten (inclusief vrouwelijke patiënten met een tubaligatie) worden geacht kinderen te kunnen krijgen.

1. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of zwanger willen worden; vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven; mannelijke patiënten met zwangere partner; mannelijke patiënten die een kind kunnen verwekken en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet in staat of niet bereid zijn om 2 effectieve (ten minste 1 zeer effectieve) anticonceptiemethoden te gebruiken zoals is beschreven in het protocol gedurende het gehele onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van het experimentele product.
2. Aanwezigheid van onbepaalde colitis, microscopische colitis, ischemische colitis, infectieuze colitis, bestralingscolitis en een aandoening van de divertikels samenhangend met colitis of klinische bevindingen die de ziekte van Crohn doen vermoeden (bijv. tijdens een biopsie geconstateerde fistels, granuloma*s).
3. Proefpersonen met gekende colonstrictuur en proefpersonen met voorgeschiedenis van colon- of dunnedarmobstructie of -resectie.
4. Proefpersonen met significant trauma of zware operatie in de 4 weken voorafgaand aan screening.
5. Patiënten van wie wordt vermoed dat operatief ingrijpen ophanden is of die tijdens het onderzoek een electieve operatie hebben gepland.
6. Patiënten die binnen 6 maanden vóór baseline een darmoperatie hebben gehad.
7. Patiënten die klinische tekenen vertonen van fulminante colitis of een toxisch megacolon.
8. Patiënten met primaire scleroserende cholangitis.
9. Patiënten met een geschiedenis van een stoma in de dikke of dunne darm.
10. Patiënten met bewijs van dysplasie, adenoom of neoplasie in het colon. Patiënten met adenomateuze poliepen, aangetoond op endoscopie bij screening, komen echter in aanmerking voor deelname als de poliepen volledig verwijderd zijn en de follow-up-controle volgens lokale richtlijnen negatief is.
11. Patiënten die aan een van de 2 onderstaande criteria voldoen, worden geacht een risico van colorectale kanker te hebben en moeten voorafgaand aan randomisatie een colonoscopie ondergaan. Het brondocument moet een rapport van colonoscopie en pathologie (indien biopten werden genomen) bevatten:
- Als de patiënt * 50 jaar is, moet deze binnen 10 jaar vóór de screening een colonoscopie hebben ondergaan om de aanwezigheid van adenomateuze poliepen uit te sluiten. Patiënten met adenomateuze poliepen, aangetoond op endoscopie bij screening, komen in aanmerking na complete poliepectomie en als de follow-up-controle volgens lokale richtlijnen negatief is.
- Als de patiënt extensieve (d.w.z. meer dan linkszijdige) colitis heeft gehad gedurende * 8 jaar of ziekte die beperkt was tot de linkerzijde van het colon (d.w.z. distaal van de flexura coli sinistra) gedurende * 10 jaar, moet deze, ongeacht zijn of haar leeftijd, binnen 1 jaar voor het screeningbezoek een colonoscopie hebben ondergaan om het colon te controleren op dysplasie. Patiënten bij wie tijdens de biopsie dysplasie of kanker wordt geconstateerd, worden uitgesloten van deelname. ;12. Patiënten die binnen de hieronder beschreven tijdperiode de volgende behandelingen ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze tijdens de onderzoeksperiode een of meer van deze behandelingen zullen ondergaan:
- Orale budesonidedosis > 9 mg/dag of prednison of daaraan gelijkwaardige orale systemische corticosteroïde in een dosis van > 25 mg/dag binnen 2 weken vóór baseline;
- IV., i.m. (parenterale) of topische (rectale) behandeling met 5-ASA of klysma*s/zetpillen met corticosteroïden binnen 2 weken vóór baseline;
- Azathioprine, 6-mercaptopurine of methotrexaat binnen 2 voor de baseline.
- Anti-TNF-remmers (of biosimilars daarvan) zoals hieronder beschreven:
o infliximab binnen 8 weken vóór baseline;
o adalimumab binnen 8 weken vóór baseline; - golimumab binnen 8 weken vóór baseline.
o Anti-integrineremmers (bijv. vedolizumab) binnen 8 weken vóór baseline;
- Behandeling met interferon binnen 8 weken vóór baseline.
- Patiënten die eerder zijn behandeld met lymfocytendepletie veroorzakende middelen/therapieën binnen 1 jaar vóór de baseline(bijv. CamPath® [alemtuzumab], alkylerende middelen [bijv. cyclofosfamide of chlorambucil], totale lymfoïde bestraling, enz.).
- Patiënten die binnen 1 jaar vóór baseline rituximab of andere lymfocytendepletie veroorzakende middelen hebben gekregen.
- Patiënten die eerder, binnen 6 maanden vóór baseline, leukocytaferese, met inbegrip van selectieve lymfocyt-, monocyt- of granulocytaferese, of plasma-uitwisseling hebben ondergaan.
- Andere in de handel gebrachte immunosuppressiva of biologische middelen met immunomodulerende eigenschappen binnen 3 maanden vóór baseline.
- Andere JAK-remmers binnen 3 maanden vóór baseline. Patiënten die geen respons toonden of onverdraagbaarheid toonden voor andere JAK-remmers.Andere experimentele procedure(s) of product(en), zoals immunosuppressiva die voor transplantaties worden gebruikt (bijv. mycofenolaat mofetil, cyclosporine, rapamycine of tacrolimus) of een levend (verzwakt) vaccin binnen 30 dagen vóór baseline.
- Deelname aan andere onderzoeken met experimenteel middel/experimentele middelen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel (IP) (dat wat langer is), voorafgaand aan onderzoeksinschrijving en/of tijdens onderzoeksdeelname.;Raadpleeg het protocol voor additionele exclusiecriteria