Een fase 4, monocenter, gerandomiseerd, dubbelblind, comparatorgecontroleerd,
3-armig parallel-gegroepeerd mechanistisch interventieonderzoek
om het effect te onderzoeken van 8 weken empagliflozine (SGLT-2 remer)
monotherapie, gevolgd door 8 weken empagliflozine en linagliptine (DPP-4 remmer)
combinatietherapie versus 8 weken linagliptine monotherapie, gevolgd
door 8 weken linagliptine en empagliflozine combinatietherapie versus 8
weken gliclazide (Sulfonylureum derivaat), gevolgd door 8 w

Wereldwijd is diabetische nefropathie ofwel diabetische nierziekte (DKD) de
meest voorkomende oorzaak van chronische eindstadium nierfalen. Met de
toenemende prevalentie van mensen met overgewicht en diabetes type 2 (T2DM)
worden ook meer patiënten met DKD verwacht de komende jaren. DKD is een
multifactoriële aandoening, waarbij factoren zoals obesitas, chronische
hyperglycemie, geavanceerde glycatie- eindproducten, oxidatieve stress,
pro-inflammatoire cytokines, systemische en glomerulaire hypertensie allen een
rol spelen. Grote gerandomiseerde klinische trials suggereren dat een strakke
regulatie van bloedglucose en bloeddruk (de laatste vooral door toepassing van
middelen die interfereren met het renine-angiotensine-aldosteron systeem
(RAAS)) de progressie van DKD kan stoppen, zowel bij type 1 diabetes als bij
T2DM . Het feit dat ondanks het op grote schaal toepassen van ACE-remmers en
angiotensine receptor blokkers (ARBs), een aanzienlijke hoeveelheid diabetische
patiënten DKD ontwikkelt, duidt op een de nog onvervulde behoefte aan
renoprotectieve therapieën. Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -remmers en
natrium-glucose gekoppelde transporters (SGLT-2) remmers zijn nieuwe
glucoseverlagende geneesmiddelen voor de behandeling van T2DM. Deze middelen
lijken pleiotrofe effecten uit te oefenen die onafhankelijk zijn van de hoogte
van het bloedglucose. Bij knaagdieren en type 1 diabetes patiënten hebben
SGLT-2 remmers laten zien dat ze de proximale natriumreabsorptie verminderen en
de glomerulaire druk en albuminurie weten te verlagen. Daarnaast verlagen
SGLT-2-remmers de bloeddruk, het urinezuurgehalte en het lichaamsgewicht. Bij
knaagdieren leidde dit zelfs tot een verbetering van histopathologische
afwijkingen geassocieerd met DKD. DPP-4-remmers worden beschouwd
gewicht-neutraal, geven verbetering van lipide-profielen en een lichte daling
van de bloeddruk. Tot op heden zijn de mogelijke renoprotectieve effecten en
mechanismen van deze middelen niet voldoende gedetailleerd bij mensen met type
2 diabetes in kaart gebracht. De huidige studie beoogt de klinische effecten en
mechanismen van mono- en combinatietherapie met SGLT-2 remmers en DPP-4-remmers
op nierfysiologie en biomarkers metformine behandelde T2DM patiënten met
normale nierfunctie te verkennen.

Hypothese: behandeling met mono- en combinatietherapie met SGLT-2 inhibitor
empagliflozine en DPP-4-remmer linagliptine, vergeleken met sulfonylurea (SU)
derivaat gliclazide kan renoprotectie verlenen door verbetering te geven van de
renale hemodynamiek.

De effecten te onderzoeken van mono- en combinatietherapie met empagliflozine
en linagliptine op de renale hemodynamiek.

Een fase 4, monocenter, gerandomiseerd, dubbelblind, comparatorgecontroleerd,
3-armig parallel-gegroepeerd mechanistisch interventieonderzoek om het effect
te onderzoeken van 8 weken empagliflozine (SGLT-2 remmer) monotherapie,
gevolgd door 8 weken empagliflozine en linagliptine (DPP-4 remmer)
combinatietherapie versus 8 weken linagliptine monotherapie, gevolgd door 8
weken linagliptine en empagliflozine combinatietherapie versus 8 weken
gliclazide (Sulfonylureum derivaat), gevolgd door 8 weken gliclazide
intensiveringstherapie op renale fysiologie en biomarkers in
metformine-behandelde patiënten met type 2 diabetes mellitus

8 weken empagliflozine 10 mg monotherapie, gevolgd door 8 weken empagliflozine en linagliptine 10/5 mg combinatietherapie versus 8 weken linagliptine 5 mg monotherapie, gevolgd door 8 weken linagliptine en empagliflozine 5/10 mg combinatietherapie versus 8 weken gliclazide 30 mg, gevolgd door 8 weken gliclazide 30mg 2dd

We zijn ons bewust van het feit dat in de huidige studie deelnemers meerdere
bezoeken moeten brengen aan onze afdeling, die een aanzienlijke
tijdsinvestering zullen eisen. De totale duur van de bezoeken is 3 keer 1* (1
screening- en 2 controlebezoeken) en 3x 5,5-6 uur (bezoek 2, 4 en 6). De helft
van de patiënten zal deel uitmaken van euglycemic geclampede subgroep metingen
tijdens bezoek 2c en 4c, wederom 5,5-6 uren per stuk. De totale hoeveelheid
afgenomen bloed zal 602 ml zijn (subgroep overschot 196 ml, subgroep totaal 798
ml) gedurende een totale periode van 22 weken. Bezoek 2 en bezoek 2c en bezoek
4 en 4c zijn gepland in een week, waardoor de maximale hoeveelheid bloed in één
week 277 ml is. De totale hoeveelheid bloedverlies is ongeveer gelijk aan het
volume afgenomen met regelmatige bloeddonaties, welke 500 ml per donatie
bedraagt en elke 2,5 maanden voor mannen en elke 4 maanden voor vrouwen
toegestaan wordt. Vrouwelijke deelnemers binnen de subgroep zullen maximaal 787
ml in 16 weken (~ 50 ml / week) verliezen, vergelijkbaar met 2 bloeddonaties in
5 maanden (~ 50 ml / week). Deelnemers met een geschiedenis van recente
bloeddonatie (<6 maanden) zijn uitgesloten van deze studie.
Daarnaast kunnen de renale / cardiovasculaire test dagen beschouwd als
veeleisend: met name de gecombineerde nier / cardiovasculaire fysiologietesten
die onder andere bloedonderzoeken, urineverzamelingen, infusen en metingen van
de bloeddruk, hartslag en vasculaire functie bevat. Tijdens de autonome
zenuwstelsel functie testen deelnemers kunnen voorbijgaande duizeligheid of
lichtheid in het hoofd ervaren.
Echter, we hebben eerder ruime ervaring met dezelfde veeleisende mechanistische
interventiestudies in T2DM patiënten opgedaan. Op verschillende manieren pogen
we om de lasten voor de deelnemers te verlichten, met inbegrip van duidelijke,
regelmatige communicatie, frequent (telefonisch) contact, intensieve (diabetes)
zorg, 24-uurs beschikbaarheid van onderzoekspersoneel, studie- en
reiskostenvergoeding en het bieden van nazorg in onze polikliniek.
De studie onderzoeken / tests worden worden als veilig beschouwd. Er zijn geen
invasieve procedures (naast perifeer intraveneuze katheters)
betrokken. Tijdens het onderzoek zal een diagnostisch agens (d.w.z. iohexol en
PAH) moeten worden toegediend; deze middelen zijn inert en hebben geen
bijwerkingen.
De deelnemers zullen worden gerandomiseerd voor een 16 weken durende
behandeling met drie verschillende actieve studie armen. Als gevolg van de
interventietoewijzing zullen gunstige effecten worden verwacht, immers zowel
SGLT-2 remmers, als DPP-4-remmers, als SU derivaten **verbeteren glycemische
controle. Alle studie medicijnen zijn goedgekeurd voor bloedglucose verlagende
behandeling in T2DM patiënten en kunnen gebaseerd op thans beschikbare
gegevens, als veilig worden beschouwd. Verder kunnen SGLT-2 remmers in het
algemeen bloeddruk en lichaamsgewicht (versus gliclazide) verminderen.
DPP-4-remmers worden beschouwd gewicht neutraal, het verbeteren van
lipide-profielen en geef een lichte verlaging van de bloeddruk (in vergelijking
met gliclizade). Het is belangrijk te benadrukken dat de patiënten geïncludeerd
worden in suboptimale glycemische controle en een indicatie hebben om extra
glucose verlagende medicatie te ontvangen.
De meest voorkomende bijwerkingen van empagliflozine zijn (schimmel-)infecties
van genitaliën en urinewegen, jeuk, pollakisurie, en nycturie. Deze
bijwerkingen zijn over het algemeen mild en van voorbijgaande aard. Bij
gebruik in combinatie met een SU-derivaat of insuline (dat is niet het geval in
onze studie) kan hypoglycemie optreden. Daarnaast is een lichte empagliflozin
geïnduceerde toename in LDL-cholesterol en verhoogde hematocrit gemeld.
Langdurige (ongunstige) effecten van SGLT-2 remmers worden momenteel onderzocht
in grootschalige uitkomstproeven, maar empagliflozin heeft laten zien de
sterfte en hart- en nierfalen in het EMPA-REG OUTCOME trial (12) te doen
verminderen.
Bijwerkingen van linagliptine zijn neusverkoudheid en hoesten.
Voor gliclazide zijn hypoglycemie en wazig zicht in de initiatieffase van de
behandeling (door veranderingen in het bloedglucosegehalte) de meest
voorkomende bijwerkingen. Ook zijn incidentele, gastro-intestinale bijwerkingen
(misselijkheid, braken, diarree of obstipatie) gemeld. Ter compensatie van de
dosis gliclazide die in deze studie zal worden gebruikt (d.w.z. 30-60 mg per
dag) voor een relatief korte behandelingsduur (16 weken), zal het
inclusiecriterium voor HbA1C op 7,0-9,5% liggen. Daarom, ook gezien de andere
inclusie- en uitsluitingskriteria van de deelnemers aan het onderzoek, wordt
het algemene risico van hypoglykemie laag tot matig verwacht.
Patiënten zullen voorzien worden van een self-monitoring bloedglucose (SMBG)
-apparaat en worden aangeleerd om ambulante bloedglucosecontroles uit te voeren
bij symptomen tijdens de studie. Zij zullen ook gestandaardiseerd
diabetesonderwijs ontvangen, inclusief informatie over koolhydratengebruik en
zelfcontrole / oplossing van hypoglykemie. Zoals bij alle medicatie-interventie
studies, zullen we in deze studie de patiënten nauwlettend monitoren op
bijwerkingen tijdens het vervolgbezoek en telefonisch overleg volgens GCP.
Deelnemers kunnen 24 uur per dag contact opnemen met het onderzoekspersoneel.