Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met optioneel open-label extensie bij deelnemers met recidiverende multiple sclerose ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van BIIB033 als aanvullende therapie bij ontstekingsremmende ziektemodificerende therapieën

BIIB033 is het eerste humane monoklonale antilichaam tegen LINGO-1, een
negatieve regulator van differentiatie en myelinisatie van
oligodendrocytprogenitorcellen (OPC's). LINGO-1-expressie is met name verhoogd
in OPC's in gedemyeliniseerde witte massa van hersenweefsel bij patiënten met
multiple sclerose (MS). LINGO-1 zorgt voor een negatieve regulering van
oligodendrocytdifferentiatie en -myelinisatie, neuronale overleving en axonale
regeneratie door het activeren van ras-homoloog-genfamilielid A en het remmen
van signaalwegen voor fosforylering van eiwitkinase-B. BIIB033 versterkt de
differentiatie van primaire oligodendrocyten van ratten, apen en mensen in
vitro en versterkt axonale myelinisatie van achterwortelganglia/OPC van ratten
in een co-cultuurbioassay in vitro. Verder versterkt BIIB033 remyelinisatie en
functioneel herstel in lysofosfatidylcholine (LPC), cuprizon,
myeline-oligodendrocytglycoproteïne-experimentele auto-immune encefalomyelitis
(MOG-EAE) en MOG-EAE-modellen met neuritis optica bij ratten. De therapeutische
hypothese is dat BIIB033 LINGO-1 in het centrale zenuwstelsel (CZS) blokkeert,
wat wordt waargenomen in oligodendrocyten en neuronen. De remming van LINGO-1
kan remyelinisatie bevorderen door differentiatie van OPC's die normaal
gesproken aanwezig zijn in het CZS en axonale regeneratie versterken door
signalen van myelineresten op het Nogo66-receptor-1-complex in neuronen te
blokkeren. Een behandeling met BIIB033 bij demyeliniserende aandoeningen zoals
MS kan daardoor leiden tot een verbeterd herstel van het CZS met bijbehorende
voordelige effecten op de neurologische functie en invaliditeit.

Er zijn drie fase 1-onderzoeken en twee fase 2-onderzoeken afgerond. De fase
1-onderzoeken waren onderzoek 215HV101 (onderzoek met enkelvoudige oplopende
dosis met gezonde vrijwilligers), onderzoek 215MS101 (onderzoek met meervoudige
oplopende doses met deelnemers met RRMS of SPMS) en onderzoek 215HV102
(onderzoek met enkelvoudige en meervoudige oplopende doses met gezonde Japanse
vrijwilligers). De fase 2-onderzoeken waren onderzoek 215ON201 met deelnemers
met acute neuritis optica (AON) en onderzoek 215MS201 met deelnemers met
recidieve MS. In de fase 1-onderzoeken was de blootstelling aan BIIB033
dosisproportioneel over de onderzochte dosisniveaus en dosisbereiken, met doses
van 0,1 tot 100 mg/kg. BIIB033 werd goed verdragen en uit de
laboratoriumresultaten bleken geen klinisch significante abnormaliteiten. De
BIIB033-farmacokinetiek (PK) bij deelnemers met MS was vergelijkbaar met die
bij gezonde volwassenen en de BIIB033-farmacokinetiek leek niet te worden
gewijzigd door gelijktijdige behandeling van IFN* of GA. Daarnaast zijn de
klinische onderzoeksdelen van een aanvullend fase 1-onderzoek afgerond.
Onderzoek 215HV103 is een onderzoek met een enkelvoudige dosis met gezonde
vrijwilligers die het onderzoeksmiddel gebruiken in 2 verschillende
productievormen (hiernaar wordt verwezen met BIIB033-A en BIIB033-B). Uit
voorlopige gegevens blijkt dat de PK-parameters (oppervlak onder de
concentratie-tijdcurve van tijdstip 0 tot oneindig [AUCinf] en maximale
waargenomen concentratie [Cmax]) zeer vergelijkbaar zijn voor
BIIB033-A-materiaal en BIIB033-B-materiaal. Het afgeronde fase 2-onderzoek
215ON201 was een gerandomiseerd onderzoek van 24 weken voor het beoordelen van
de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en PK van BIIB033 (100 mg/kg)
versus placebo bij 82 deelnemers met een eerste episode van AON. Er werd een
trend in de verbetering waargenomen voor de te behandelen (ITT;
intent-to-treat) populatie met visueel opgewekte potentiële latentie van het
betrokken oog in het volledige veld in week 24 en 32 met BIIB033 in
vergelijking met placebo ten opzichte van de baseline van het niet-betrokken
oog. Deze verbetering werd statistisch significant bij de protocolpopulatie in
week 32. Deze gegevens bieden biologisch bewijs voor remyelinisatie van het CZS
bij behandeling met BIIB033. Er werden geen behandelingseffecten waargenomen
tijdens testen van retinale verdunning of gezichtsscherpte bij BIIB033 in
vergelijking met placebo. In dit onderzoek werd de elke 4 weken geïnfundeerde
dosis van 100 mg/kg BIIB033 goed verdragen en de incidentie van bijwerkingen
was hetzelfde in de groepen met placebo en BIIB033 (83%). Bij 2 deelnemers
traden overgevoeligheidsreacties op (5% van de met BIIB033 behandelde
deelnemers die een dosis van 100 mg/kg ontvingen) en er werd een
gewichtstoename na de baseline waargenomen.
Het afgeronde fase 2-onderzoek 215MS201 was een multicenter, gerandomiseerd,
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelgroepen en
verschillende doses van 72 weken voor het beoordelen van de werkzaamheid,
veiligheid, verdraagbaarheid en PK van BIIB033 bij gelijktijdig gebruik van
Avonex bij deelnemers met een recidieve vorm van MS. BIIB033 werd beoordeeld in
doses van 3, 10, 30 en 100 mg/kg. Het primaire eindpunt was een bevestigde
verbetering in 1 of meer beoordelingen van een invaliditeitseindpunt met
meerdere componenten in 72 weken. Er werd geen statistisch significante
lineaire dosis-respons op het primaire eindpunt waargenomen bij behandeling met
BIIB033 in vergelijking met placebo (p=0,9831). Uit analyses bleek een
niet-monotone, omgekeerde U-vormige dosis-respons bij BIIB033 met positievere
resultaten in de groepen die 10 en 30 mg/kg ontvingen. Vooraf vastgestelde,
univariate subgroepanalyses wezen op een verbeterde werkzaamheid bij jongere
deelnemers en bij deelnemers wiens klinische kenmerken en magnetische
resonantie beeldvorming (MRI) op een beter behouden hersenweefselintegriteit
leken te wijzen. Analyses van afzonderlijke functionele evaluaties en de
algehele-responsscore wezen tevens op een duidelijker voordelig effect van
BIIB033 in een dosis van 10 mg/kg, hoewel het effect in de loop van de tijd
afnam. Uit een post-hoc multivariate analyse bleek een grotere en langdurigere
werkzaamheid bij een subpopulatie (circa 25% tot 30% van de ITT-populatie) die
werd gedefinieerd door een kortere ziekteduur en MRI-kenmerken bij baseline die
consistent waren met een lagere myeline-inhoud maar betere weefselintegriteit
in T2-laesies, met name in de groep die 10 mg/kg ontving. BIIB033 werd over het
algemeen goed verdragen en er werden alleen overgevoeligheidsreacties
waargenomen bij een dosis van 100 mg/kg (4 deelnemers [1% van de deelnemers die
werden behandeld met BIIB033]) en een trend naar dosisafhankelijke
gewichtstoename in 72 weken, met een gemiddelde toename van 0,9 en 1,9 kg in 4
BIIB033-dosisgroepen. Uit het onderzoek bleken geen verandering in het
PK-profiel van BIIB033 en geen nieuwe veiligheidssignalen. De
werkzaamheidsresultaten die werden waargenomen in onderzoek 215MS201, in
combinatie met het positieve veiligheidsprofiel dat werd aangetoond in de fase
1- en fase 2-onderzoeken en het biologisch bewijs dat werd ontdekt in onderzoek
215ON201, ondersteunen de voortdurende beoordeling van BIIB033.

In het voorgestelde onderzoek (215MS202) worden de werkzaamheid en veiligheid
van BIIB033 verder onderzocht als aanvullende therapie bij patiënten met RMS
die een stabiele dosis anti-inflammatoire ziektemodificerende therapie (DMT)
gebruiken en met baselinekenmerken die consistent zijn met het verwachte
behandelingseffect van BIIB033 zoals geïdentificeerd in de post-hoc analyse van
onderzoek 215MS201. Om variabiliteit en mogelijke verstorende factoren van
verschillende achtergrond-DMT's te beperken en de beoordeling van het effect
van BIIB033 op een reeks achtergrondtherapieën mogelijk te maken, worden er 3
specifieke groepen achtergrond-DMT's opgenomen in dit onderzoek. De DMT's zijn
IFN* (Avonex, Plegridy, Betaferon/Betaseron of Rebif), DMF (Tecfidera) en
natalizumab (Tysabri), waarmee verschillende werkingen, anti-inflammatoire
eigenschappen en toedieningswijzen worden omvat.

Randomisatie wordt gestratificeerd per type MS (RRMS versus SPMS),
achtergrond-DMT-groep en kenmerken van MTR/DTI op de baseline.

Deel 1:
Het beoordelen van de effecten van BIIB033 in vergelijking met placebo op een
verbetering van de invaliditeit in 72 weken.

Deel 2:
Het beoordelen van het lange termijn veiligheidsprofiel van BIIB033 als een
add-on therapie in deelnemers met MS.

Deel1 is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
fase 2-onderzoek met parallelgroep van 72 weken voor het beoordelen van de
werkzaamheid en veiligheid van BIIB033 (750 mg elke 4 weken via infuus
toegediend) als aanvullende therapie bij een achtergrond-DMT bij deelnemers met
RMS. Elke deelnemer legt in totaal 21 geplande onderzoeksbezoeken af.

Patiënten die de onderzoeksbehandeling (BIIB033 of placebo) in deel 1 hebben
voltooid, hebben de mogelijkheid deel te nemen aan deel 2, een 96-kanaals
multicenter, OLE-fase die de met BIIB033 behandelde patiënten evalueert op de
lange termijn voor de veiligheid en werkzaamheid van de BIIB033-behandeling. en
ontdek nieuwe biomarkers en door patiënten gemelde uitkomsten (PRO's) voor
remyelinisatie / neurorepair MS-therapieën. Patiënten zullen doorgaan met de
ontstekingsremmende DMT die aan het einde van Deel 1 wordt gebruikt.
DMT-behandeling in Deel 2 zal verder worden beheerd door de Onderzoeker. De
studie zal klinische beoordelingen om de 24 weken en 4 hersen-MRI-metingen
omvatten.

Deel 1: Het onderzoeksmiddel omvat BIIB033 of placebo en wordt eenmaal per 4 weken toegediend via een IV-infuus (in het centrum) met in totaal 19 doses in 72 weken. Deel 2: Alle deelnemers krijgen eenmaal per 4 weken IV-infusies van open-label BIIB033 750 mg als add-on-therapie voor anti-inflammatoire DMT.

In onderzoek (215MS202) worden de werkzaamheid en veiligheid van BIIB033 verder
onderzocht als aanvullende therapie bij patiënten met RMS die een stabiele
dosis anti-inflammatoire ziektemodificerende therapie (DMT) gebruiken en met
baselinekenmerken die consistent zijn met het geplande verbeterde
behandelingseffect van BIIB033 zoals geïdentificeerd in de post-hoc analyse van
onderzoek 215MS201. Een ander doel van het onderzoek is het vergaren van meer
inzicht in de bijwerkingen van het onderzoeksmiddel. Zoals elk geneesmiddel kan
ook BIIB033 bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. De
meest voorkomende bijwerkingen (die wel of niet met BIIB033 te maken kunnen
hebben) zijn: hoofdpijn, urineweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen,
verkoudheid, maagklachten, vermoeidheid, MS-terugval, symptomen in verband met
lumbaalpunctie (hoofdpijn, misselijkheid, nekpijn en dubbelzien), een tintelend
gevoel, gevoelloosheid, een brandend gevoel in de armen of benen, griepachtige
ziekte en koorts. Leverproblemen, inclusief geelzucht (ogen en/of huid worden
geel), kwamen tevens voor in combinatie met een verhoogd niveau leverenzymen.
Het is niet bekend of deze effecten te maken hadden met BIIB033.
Zoals bij elk nieuw geneesmiddel bestaat er een risico op zeldzame of onbekende
bijwerkingen en/of een kans op wisselwerking van BIIB033 met andere
geneesmiddelen.
Als patiënten deelnemen aan dit onderzoek, betekent dit niet dat ze minder last
zullen hebben van RMS. RMS kan verergeren, verbeteren of gelijk blijven.
Patiënten leveren echter wel een bijdrage aan de toename van kennis over de
behandeling van RMS.