Het doel van deze studie is om de biologische effectiviteit en veiligheid van eculizumab te onderzoeken in patiënten met een aneurysmatische SAB.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Centraal zenuwstelsel vaataandoeningen
- Aneurysmata en arteriae dissecantia
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat is de biologische effectiviteit bepaald door middel
van de C5a concentratie in de liquor.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire uitkomstmaten zijn het voorkomen van 'adverse events' en 'serious
adverse events', plasma en liquor inflammatie parameters, kwaliteit van leven,
functionele- en cognitieve uitkomsten en de aanwezigheid en volume van
cerebrale infarcten.
Achtergrond van het onderzoek
Belangrijke voorspellers van een slechte functionele uitkomst na een
aneurysmatische SAB zijn: vroege hersenschade (hersenschade <72 uur na ictus)
en secundaire ischemie (4-14 dagen na de bloeding). Er is geen behandeling voor
de vroege hersenschade en de huidige behandelingen om secundaire ischemie
(nimodipine en euvolemie) te voorkomen laten slechts een bescheiden
therapeutisch effect zien. In de pathogenese van vroege hersenschade en
secundaire ischemie speelt de inflammatoire reactie na een aneurysmatische SAB
een centrale rol. Voorafgaand onderzoek heeft aangetoond dat het complement
systeem wordt geactiveerd in patiënten met een aneurysmatische SAB en dat de
activatie van het complement systeem geassocieerd is met een slechte
functionele uitkomst. Recent onderzoek laat zien dat er in de hersenen van
patiënten die zijn overleden aan een aneurysmatische SAB een verhoogde
complement expressie werd gevonden vergeleken met de hersenen van patiënten in
de controlegroep. Behandeling van muizen met C5 antilichamen leidde tot een
verminderding van hersenschade in een SAB muismodel vergeleken met de muizen
die niet behandeld werden met antilichamen. Onze hypothese is dat behandeling
van een aneurysmatische SAB met complement C5-specifieke antilichamen de vroege
hersenschade en secundaire ischemie vermindert in patiënten met een
aneurysmatische SAB met als gevolg dat de klinische conditie van de patiënt
verbetert. In deze studie zullen wij de biologische effectiviteit en veiligheid
van eculizumab (C5 antilichamen) onderzoeken in patiënten met een
aneurysmatische SAB.
Doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is om de biologische effectiviteit en veiligheid van
eculizumab te onderzoeken in patiënten met een aneurysmatische SAB.
Onderzoeksopzet
Het betreft een gerandomiseerde, open-label fase II studie met geblindeerde
uitkomsten. Patiënten die binnen elfeneenhalf uur na ictus in het ziekenhuis
zijn en een bevestigde aneurysmatische subarachnoïdale bloeding hebben, komen
in aanmerking voor inclusie in de CLASH studie. Er zal toestemming worden
gevraagd aan de patiënt of de wettelijk vertegenwoordiger van de patiënt (bij
een wilsonbekwame patiënt). Indien de patiënt wederom wilsbekwaam is, zal zo
snel mogelijk toestemming aan de patiënt worden gevraagd. Er wordt dagelijks
bekeken door de behandelend arts of onderzoeker of de patiënt wilsbekwaam is.
Als er toestemming is verkregen van de patiënt of wettelijk vertegenwoordiger
van de patiënt, kan er gestart worden met randomisatie. Uit de randomisatie zal
ofwel 'eculizumab behandeling met de gebruikelijke zorg voor SAB patiënten' of
'alleen de gebruikelijke zorg' komen. Afhankelijk van de uitkomst zal er of
eculizumab toegediend worden (zo snel mogelijk maar niet later dan 12 uur na
ictus) met daarnaast de gebruikelijke zorg of er zal alleen de gebruikelijke
zorg gegeven worden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De interventiegroep zal intraveneuze eculizumab infusies toegediend krijgen. De controlegroep zal de standaard behandeling voor subarachnoïdale bloedingen krijgen (geen placebo).
Inschatting van belasting en risico
Risico's geassocieerd met eculizumab:
Eculizumab is goedgekeurd voor behandeling van patiënten paroxysmale
nachtelijke hemoglobinurie (PNH) en patiënten met het atypisch hemolytisch
uremisch syndroom (aHUS). Hoofdpijn is het meest gerapporteerd als 'adverse
event' (meestal in de eerste fase van de behandeling). Patiënten die behandeld
worden met eculizumab hebben een verhoogd risico op een infectie, met name een
meningokokkeninfectie. Om het risico op een meningokokkeninfectie te
verkleinen, zullen de patiënten uit de interventiegroep profylactisch behandeld
worden met ciprofloxacine gedurende de eerste vier weken na ictus. Ook zullen
we bij alle patiënten in de interventiegroep wekelijks interventarisatiekweken
(keel- en rectum) afnemen om dragerschap/kolonisatie (gisten) en een
resistentieprofiel (Bijzonder Resistente Micro-Organismen en gisten) te
bepalen. Patiënten in de interventiegroep met een centrale lijn/drain en een
positieve kweek zullen naast antibiotische profylaxe ook antifungale profylaxe
krijgen. Indien er sprake is van resistentie dan zal de profylaxe in overleg
met de medisch microbioloog worden aangepast.
Voor ontslag uit het ziekenhuis, zullen de patiënten in de interventiegroep
veiligheidsinstructies en een patiëntveiligheidskaart ontvangen. Zij zullen
gevraagd worden om de patiëntveiligheidskaart tot 3 maanden na de laatste gift
met eculizumab bij zich te dragen. De controlegroep zal geen antibiotica of
antifungale profylaxe krijgen.
Risico's geassocieerd met studie procedures:
Het verkrijgen van liquor van een externe ventrikel of externe lumbale drain
gaat gepaard met een mogelijk verhoogd risico op infectie. Indien het
verkrijgen van liquor niet mogelijk is via een drain, zal er een lumbaalpunctie
verricht worden. Tijdens en na een lumbaalpunctie kunnen de volgende
complicaties ontstaan: 1) postpunctie hoofdpijn; 2) rugpijn en; 3) radiculaire
pijn of een doof gevoel. Zeer zeldzame complicaties van een lumbaal punctie
zijn onder andere: 1) infectie; 2) bloeding en; 3) nervus abducens verlamming.
Risico*s geassocieerd met een venapunctie zijn: pijn, een blauwe plek op de
plek van punctie, roodheid en zwelling, infectie en flauwvallen bij het
verrichten van de venapunctie. Aan het neurologisch onderzoek, de
inventarisatiekweken (alleen voor de interventiegroep), de vragenlijsten en de
MRI (zonder contrast) zijn geen risico*s verbonden.
Risico's geassocieerd met antibioticagebruik (alleen de interventiegroep) en
mogelijk antifungale profylaxe (alleen de interventiegroep met lijn/drain en
een positieve kweek)
Een potentieel risico van het gebruik van antibiotica/antifungale therapie is
resistentie. Met behulp van de inventarisatiekweken zullen we het
resistentieprofiel in de gaten kunnen houden. Indien patiënt resistentie
ontwikkelt, zal in overleg met de medisch microbioloog gekeken worden wat
andere opties voor profylaxe zijn. Wij excluderen patiënten met een hoog risico
op resistente bacteriën en schimmels. De bijwerkingen van het
antibioticum/antifungale therapie staan beschreven in C1 ' Onderzoeksprotocol'
en E1/E2 'Patiënt informatiebrief'.
Mogelijke voordelen:
Voordelen van behandeling met eculizumab zijn een mogelijke vermindering van
hersenschade (vroege hersenschade en secundaire ischemie) en daardoor een
betere prognose.
Publiek
Heidelberglaan 100
Utrecht 3508 GA
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 100
Utrecht 3508 GA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Bevestigde aneurysmatische SAB
2) Opname in het UMCU of Erasmus MC binnen 11.5 uur na ictus
3) Leeftijd van 18 jaar en ouder
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Levensverwachting korter dan 10 dagen;
2) Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
3) Deelname aan een andere therapeutische studie;
4) Een voorgeschiedenis van een splenectomie of asplenie (gezien een
potentieel verhoogd risico op een meningococcen infectie);
5) Hematologische maligniteit;
6) Patiënten die chemotherapie krijgen;
7) Patiënten die een orgaantransplantatie gaan krijgen of ondergaan
hebben;
8) Patiënten met myasthenia gravis, glucose-6-fosfaatdehydrogenase
(G6PD) deficiëntie, of tuberculose;
9) Patiënten die worden of behandeld gaan worden met plasmaferese of
hemodialyse;
10) Patiënten met een kreatinine klaring van <30 of serum creatinine
waarde van >169 µmol/l;
11) Patiënten bekend met een erfelijke complement deficiëntie;
12) Patiënten die allergisch zijn voor eculizumab, eiwitten van muizen of
andere monoklonale antistoffen;
13) Patiënten die allergisch zijn voor (profylactische) antibiotica
behandeling voor Neisseria meningitidis (quinolonen of ceftriaxon);
14) Als het bij opname waarschijnlijk is dat het aneurysma alleen
behandeld kan worden middels een extracraniële-intracraniële bypass;
15) Als gebaseerd op de hersenscan, het onwaarschijnlijk is dat er liquor
kan worden afgenomen 48-72 uur na ictus;
16) Patiënten met een voortdurende infectie bij opname die niet
adequaat wordt behandeld;
17) Patiënten die >4 antibiotica kuren hebben gehad in het afgelopen
jaar;
18) Patiënten die behandeld worden met immunosuppresiva.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-004307-51-NL |
| CCMO | NL63723.041.17 |