Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van avacopan (CCX168) bij patiënten met C3-glomerulopathie

1. Door middel van biopsie aangetoonde C3G, DDD dan wel C3GN, met of zonder
niertransplantatie, en waarbij het volgende is waargenomen op een nierbiopt dat
in de 12 weken voorafgaand aan de screening of tijdens de screening is genomen:
a. kleuring van C3 die >= 2 ordes van grootte hoger ligt dan iedere combinatie
van IgG, IgM, IgA, kappa en lambda lichte ketens, en C1q door middel van
immunohistochemie, en
b. aanwijzingen voor proliferatieve glomerulonefritis (mesangiale
hypercellulariteit met meer dan 3 mesangiale cellen per mesangiaal gebied en/of
endocapillaire hypercellulariteit gedefinieerd als een toegenomen aantal cellen
in de glomerulaire capillaire lumina, waardoor vernauwing van de lumina
ontstaat) op basis van lichtmicroscopie, en
c. bevestiging van de aanwezigheid van elektronendichte afzettingen in de
glomeruli bij elektronenmicroscopie, die corresponderen met de positiviteit
voor C3 bij immunofluorescentie;
2. Mannelijke of vrouwelijke patïenten, ten minste 18 jaar; waar goedkeuring is
verleend kunnen ook adolescenten (12-17 jaar) in het onderzoek worden
opgenomen; vrouwelijke patïenten die kinderen kunnen krijgen (dus vrouwen die
hun eerste menstruatie hebben gehad en die geen permanente sterilisatie hebben
ondergaan of postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als ten minste 12 opeenvolgende
maanden zonder menstruatie zonder dat daar een andere medische oorzaak voor is)
kunnen deelnemen indien adequate anticonceptie wordt gebruikt tijdens het
onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na afloop van het onderzoek;
Mannelijke proefpersonen met partners die kinderen kunnen krijgen mogen
uitgesloten worden van dit onderzoek als zij van plan zijn om vader te worden
gedurende het onderzoek; Adequate anticonceptie is gedefinieerd als
anticonceptie met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar (combinatie van
oestrogeen en progestageen (oraal, intravaginaal of transdermaal), of hormonale
anticonceptie op basis van enkel progestageen (oraal, injecteerbaar of
implanteerbaar), spiraaltje, hormoonspiraaltje, bilaterale tubaligatie, partner
die vasectomie heeft ondergaan of seksuele geheelonthouding, als dat past bij
de verkozen, gebruikelijke leefwijze van de patïent. Daarnaast dient een
barrieremethode (bijv. een cervixkapje, pessarium of condoom) gebruikt worden
tijdens gemeenschap tussen een mannelijke patient en een vrouw die kinderen kan
krijgen.
3. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te
voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol; schriftelijke instemming
en geïnformeerde toestemming dient te worden verkregen van de wettelijk voogd
overeenkomstig nationale wetten of voorschriften voor patïenten in de leeftijd
van 12 tot en met 17 jaar; en
4. Naar oordeel van de onderzoeker anderszins in voldoende conditie voor het
onderzoek, op grond van de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en
klinische laboratoriumbepalingen. Patïenten met klinische laboratoriumwaarden
die buiten de normale grenzen vallen (anders dan de waarden die in de
exclusiecriteria zijn gespecificeerd) en/of met andere afwijkende bevindingen
die volgens de onderzoeker niet klinisch relevant zijn, kunnen in het onderzoek
worden opgenomen.Op onderzoekslocaties waar jongeren ingeschreven mogen worden,
verzekert de onderzoeker dat de jongere patïent bereid en in staat is om het
onderzoeksmiddel met formaat "0" in te nemen;

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
2. Tubulo-interstitiële fibrose lijkt meer dan 50% te zijn, afgaand op
standaard bepalingen met behulp van trichroomkleuring van het nierbiopt;
3. Gebruik van eculizumab of een ander antilichaam tegen C5 in de 26 weken
voorafgaand aan de behandeling;
4. Secundaire C3-ziekten, bijvoorbeeld infectiegeassocieerde ziekte, of ziekte
geassocieerd met een andere systemische of auto immuunziekte; aanwezigheid van
een monoklonale piek bij eiwitelektroforese of immunofixatie van serum of urine;
5. Wordt op dit moment behandeld met dialyse of zal waarschijnlijk binnen 7
dagen na screening gedialyseerd moeten worden;
6. Aanwezigheid (nu of in het verleden) van een vorm van kanker in de 5 jaar
voorafgaand aan screening, met uitzondering van weggesneden basaalcel- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ zoals cervix- of
mammacarcinoom in situ dat volledig is weggesneden of gereseceerd zonder
aanwijzingen dat het lokaal is teruggekeerd of uitgezaaid;
7. Positieve screeningtest op HBV, HCV of hiv, wijzend op een acute of
chronische infectie;
8. Aanwijzingen voor tuberculose op basis van de Interferon-Gamma Release Assay
(IGRA), de Purified Protein Derivative (PPD) tuberculinehuidtest of radiografie
van de borstkas, uitgevoerd bij screening of in de 6 weken voorafgaand aan
screening; Een CT scan of röntgenfoto van de borst zijn niet verplicht als
bewijs van tuberculose was uitgesloten via een van de boven gespecificeerde
methoden;
9. Actieve ongecontroleerde infectie;
10. Aantal witte bloedcellen minder dan 3500/µl, of aantal neutrofielen minder
dan 1500/µl of aantal lymfocyten minder dan 500/µl vóór toediening van de
eerste dosis;
11. Aanwijzingen voor leverziekte; ASAT, ALAT, alkalische fosfatase of
bilirubine > 3 x de bovengrens van normaal vóór toediening van de eerste dosis;
12. Gebruikt op dit moment een sterke inductor van het cytochroom P450 3A4
enzym (CYP3A4), zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampine of
sint-janskruid;
13. Bekende overgevoeligheid voor avacopan of niet werkzame bestanddelen van de
capsules met avacopan (waaronder gelatine, polyethyleenglycol of cremophor) of
niet in staat de capsules door te slikken;
14. Heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksmiddel
in de 30 dagen voorafgaand aan screening of binnen 5 halfwaardetijden na inname
van de laatste dosis; en
15. Aanwezigheid (nu of in het verleden) van een medische aandoening
(Bijvoorbeeld: contraindicatie voor locale anesthesie die nodig is voor
nierbiopt, of terugkerende ernstige infecties) of ziekte die, naar het oordeel
van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico voor de patïent vormt bij
deelname aan het onderzoek.