Een multicenter, open-label verlengingsonderzoek naar WVE-210201 bij patiënten die eerder hebben deelgenomen aan WVE-DMDX51-001

Duchenne-spierdystrofie wordt veroorzaakt door een mutatie in het
dystrofinegen. Het eiwit dystrofine speelt een belangrijke rol bij de
bescherming van de spieren tegen overbelasting en beschadiging.
Bij Duchenne-patiënten ontbreken één of meer exonen in het dystrofinegen. Door
deze mutatie in het dystrofinegen kan het lichaam niet genoeg goed werkende
dystrofine aanmaken. Hierdoor zijn de spieren niet goed beschermd tegen
spierschade.
WVE-210201 is ontwikkeld om ervoor te zorgen dat een bepaald stukje van het
dystrofinegen (de instructies voor de aanmaak van het eiwit dystrofine) wordt
overgeslagen. Het overgeslagen stukje is *exon 51*. Bij mensen met
Duchenne-spierdystrofie ontbreken bepaalde onderdelen (bepaalde exonen) van het
dystrofinegen. Als bij deze patiënten exon 51 wordt overgeslagen, kan hun
lichaam mogelijk een verkorte, maar nog wel werkende, vorm van het eiwit
dystrofine aanmaken. Dit zou bij mensen met Duchenne-spierdystrofie de
spierfunctie kunnen verbeteren.

Primaire doelstelling:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van WVE-210201

Secundaire doelstellingen:
• Het beoordelen van het effect van WVE-210201 op de dystrofineproductie
• Het beoordelen van de concentratie WVE-210201 in plasma na behandeling met
WVE-210201
• Het beoordelen van de concentratie WVE-210201 in urine na behandeling met
WVE-210201

Verkennende doelstellingen:
• Het beoordelen van het effect van WVE-210201 op motorisch functioneren en
kracht

Dit is een open-label verlengingsonderzoek (OLE) ter beoordeling van de
veiligheid, verdraagbaarheid, farmacodynamiek, farmacokinetiek en verkennende
functionele effecten van meerdere doses WVE-210201 bij mannelijke pediatrische
patiënten met DMD die kan worden behandeld met een exon 51-skippinginterventie.
Maximaal 40 mannelijke patiënten, die het WVE-DMDX51-001-onderzoek met succes
hebben afgerond, zullen worden opgenomen in het open-label verlengingsonderzoek
(OLE) in Noord-Amerika en de Europese Unie (EU).
Voor dit onderzoek worden zowel ambulante als niet-ambulante patiënten
ingeschreven. Het onderzoek zal bestaan uit een screeningsbezoek (tot 4 weken),
behandelingsbezoeken gedurende 13 weken en follow-up gedurende 12 weken.
Voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek zal schriftelijke geïnformeerde
toestemming (en instemming van minderjarigen, indien van toepassing) worden
verkregen van de ouder of wettelijke voogd van een patiënt (en de patiënt,
indien van toepassing). Elke patiënt zal gedurende 13 weken eenmaal per week
WVE-210201 ontvangen. De patiënten zullen worden beoordeeld op veiligheid en
verdraagbaarheid, farmacodynamiek, en spierfunctie en -kracht. Er zullen bloed-
en urinemonsters worden afgenomen om de concentraties WVE-210201 te meten.

Screeningsperiode
De screeningsperiode is bedoeld om vast te kunnen stellen of de patiënt
geschikt is voor het onderzoek. Deze zal beginnen wanneer het
toestemmingsformulier van het onderzoek door de patiënt en/of ouders of
wettelijke voogd is ondertekend (wat van toepassing is). Daarnaast kan het zijn
dat de patiënt instemming moet geven (indien van toepassing). Patiënten die met
succes het Fase 1-onderzoek (WVE-DMDX51-001) hebben afgerond, komen in
aanmerking om deel te nemen. Ze zullen echter opnieuw moeten worden beoordeeld
op bepaalde geschiktheidscriteria. De screeningsperiode kan maximaal 4 weken
(28 dagen) duren. Patiënten kunnen minimaal 2 weken na het laatste
follow-upbezoek in het Fase 1-onderzoek (dag 85) met de screening voor het
OLE-onderzoek starten. Als het bezoek van dag 85 voor het Fase 1-onderzoek,
WVE-DMDX51-001, binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van dit onderzoek werd
afgerond, kunnen de toepasselijke waarden van dag 85 van Fase 1 worden gebruikt
voor de screeningsbezoekwaarden in dit onderzoek. De vereiste
screeningsbeoordelingen staan omschreven in het schema van beoordelingen (tabel
2). Screeningsbeoordelingen kunnen plaatsvinden op meerdere dagen, op
voorwaarde dat ze binnen de screeningsperiode vallen. De onderzoeker zal
bepalen of patiënten voldoen aan de geschiktheidscriteria en zal de
demografische en medische gegevens verzamelen waardoor volledige
karakterisering van de patiënt mogelijk is.
Behandeling
In het OLE-onderzoek zullen alle patiënten gedurende 13 weken wekelijkse
intraveneuze (IV) doses WVE-210201 ontvangen in een van de volgende vier
dosisconcentraties: 1, 2, 5 en 10 mg/kg. Patiënten die in het Fase 1-onderzoek
0,5 mg/kg ontvingen, zullen worden opgenomen in het 1 mg/kg cohort van het
open-label verlengingsonderzoek (OLE). Alle andere dosiscohorten zullen
WVE-210201 ontvangen volgens hun cohorttoewijzing in Fase 1.
Na de eerste behandeling zullen de patiënten gedurende 24 uur na toediening in
de kliniek blijven voor aanvullende veiligheidsbeoordelingen. De patiënten
zullen wekelijks naar de kliniek terugkeren voor WVE-210201-toediening tot en
met de geplande end of treatment (EOT)-periode (tot dag 92 [±3 dagen]). Op elke
toedieningsdag zullen de patiënten vóór en na toediening
veiligheidsbeoordelingen ondergaan. Gedurende het hele onderzoek zullen
aanvullende veiligheidsbeoordelingen, farmacodynamische beoordelingen, en
spierkracht- en functionele beoordelingen worden gedaan. Er zullen bloed- en
urinemonsters worden afgenomen om de WVE-210201-concentraties te meten.
Het effect van de WVE-210201-behandeling op dystrofine-eiwitconcentratie,
dystrofinelokalisatie en exon-skipping zal worden geanalyseerd aan de hand van
spierbiopsiemonsters. Er zullen ook bloedmonsters worden afgenomen voor
immunogeniteitsanalyse.

Biopsie
Er zullen open spierbiopsieën worden afgenomen uit de deltaspier bij baseline
en aan het einde van de behandeling (dag 92). Er zullen naaldbiopsieën worden
afgenomen uit de tibialis anterior (TA)-spier bij baseline en aan het einde van
de behandeling. De baselinebiopsieën moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan
dag 1 worden afgenomen, als de patiënt verder geschikt is om aan het onderzoek
deel te nemen.
Follow-upfase
Beoordelingen van de patiëntveiligheid zullen worden uitgevoerd gedurende een
follow-upfase van 12 weken waarin er geen behandeling met WVE-210201 zal worden
toegediend. Bezoeken zullen tijdens deze periode om de 4 weken plaatsvinden
(tot dag 176 ±3 dagen) na de laatste dosis WVE-210201.

Voortijdige beëindiging
Beoordelingen in het kader van voortijdige beëindiging zullen volgens de
onderzoeksopzet worden gedaan (tabel 2). Als de patiënt vóór dag 30 stopt,
zullen er ook urine- en bloedmonsters (gepland voor dag 30) worden afgenomen.
Als een patiënt voorafgaand aan het bezoek van dag 92 (±3 dagen) stopt, zullen
alle beoordelingen die waren gepland voor het bezoek van dag 92, met inbegrip
van de afname van spierbiopsieën, worden uitgevoerd tijdens het bezoek voor
voortijdige beëindiging (early termination - ET). Daarnaast zullen monsters
voor hematologie en klinische chemie (gepland voor dag 85) worden afgenomen.
Als een patiënt na dag 120 stopt, zal de echo niet herhaald hoeven worden.

WVE-210201 wordt geleverd als oplossing voor verdunning voor infusie. In dit OLE-onderzoek zullen alle patiënten gedurende 13 weken wekelijkse IV-doses WVE-210201 ontvangen in een van de volgende vier dosisconcentraties: 1, 2, 5 en 10 mg/kg. De toedieningswijze zal IV zijn. Het infuus dient te worden toegediend over een periode van ongeveer 60 minuten, maar ter beoordeling van de onderzoeker, en gebaseerd op de cardiopulmonale status van de patiënt, kan de infusietijd worden verlengd tot maximaal 3 uur indien nodig om volume-overbelasting te voorkomen.

WVE-210201 wordt pas sinds kort bij mensen onderzocht. Daarom is er nog niet
veel informatie over de veiligheid van WVE-210201 bij mensen, en zijn de
risico*s nog niet bekend. WVE-210201 is wel onderzocht bij dieren (muizen en
apen). Bij die dieronderzoeken werd WVE-210201 goed verdragen in de doseringen
die in dit onderzoek gebruikt zullen worden.

Het experimentele geneesmiddel WVE-210201 is een zogeheten *antisense*-
oligonucleotide. Afgaande op wat we weten over vergelijkbare geneesmiddelen,
zou gebruik van WVE-210201 gepaard kunnen gaan met een risico op nier- of
leverschade, veranderingen in uw bloed (een daling van het aantal
bloedplaatjes, die betrokken zijn bij de bloedstolling, en een verlenging van
de tijd die het bloed nodig heeft om te stollen), en veranderingen van de
immuunreacties die een ontsteking kunnen veroorzaken. Sommige muizen hadden na
behandeling met WVE-210201, in veel hogere doses dan we bij dit onderzoek gaan
gebruiken, last van leverschade. Proefpersonen worden tijdens het hele
onderzoek zorgvuldig gecontroleerd op deze risico*s, en de onderzoeksmedicatie
zal worden gestopt als de onderzoeksarts het gevoel heeft uw veiligheid
mogelijk in gevaar is.