Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek ter beoordeling van de testiculaire veiligheid van filgotinib bij volwassen mannen met matige tot ernstige actieve inflammatoire darmaandoening

IBD is een chronische ontstekingsaandoening van het maagdarmstelsel. Bij
colitis ulcerosa is deze ontsteking beperkt tot de slijmvlieslaag en betreft
deze het rectum, met of zonder directe uitbreiding naar het colon. De
ontsteking bij de ziekte van Crohn kan betrekking hebben op elk onderdeel van
het maagdarmkanaal (van de mondholte tot en met het gebied rond de anus) en kan
de ontsteking behalve dat deze het slijmvliesoppervlak aantast, zich
uitstrekken over de volledige dikte van de maagdarmwand. In de afgelopen tien
jaar zijn de resultaten voor patiënten met IBD aanzienlijk verbeterd dankzij
veranderingen in de strategieën voor behandeling van colitis ulcerosa, door
vorderingen in de ontwikkeling van geneesmiddelen en door de toevoeging van
gerichte behandelingen met biologische middelen. Ondanks deze ontwikkelingen
blijven er uitdagingen bestaan op het gebied van de behandeling. Slechts een
deel van de patiënten reageert goed (toont respons) op de momenteel beschikbare
behandeling met biologische middelen, waarbij sommigen hun respons verliezen en
anderen in de loop van de tijd intolerant worden. Er is een onbevredigde
medische behoefte aan veilige, goed verdragen oraal toegediende behandelingen
met nieuwe, gerichte werkingsmechanismen die het verloop van de ziekte
effectief kunnen verbeteren en die tegelijkertijd veilig zijn en goed verdragen
worden. Het huidige onderzoek biedt enerzijds een behandelingsoptie voor
mannelijke proefpersonen met matig tot ernstig actieve IBD en wil anderzijds de
eventuele invloed van filgotinib op de spermaproductie bij de mens te
evalueren.

Het doel van dit onderzoek is om te zien hoe filgotinib, het experimentele
geneesmiddel, het sperma bij de man aantast en om te zien of het een veilige en
effectieve behandeling is voor mannen met matig tot ernstig actieve
inflammatoire darmziekte.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek
bij volwassen mannen met matige tot ernstige actieve inflammatoire darmziekte
die een protocol-specifieke behandeling kunnen ontvangen.

Tot 250 mannen in de leeftijd van 21 tot en met 65 jaar oud op het moment van
de toestemming worden gerandomiseerd naar 26 weken eenmaal daags filgotinib 200
mg of placebo.

De Randomisatie wordt gestratificeerd naar het type IBD (bijv. colitis ulcerosa
[CU] versus de ziekte van Crohn [CD]), gelijktijdig gebruik van methotraxaat
(MTX; ja of nee), en naar spermaconcentratie gemeten bij de screening
*Uitgangswaarde*) volgens de volgende strata:
* 15 tot 25 miljoen/ml
* > 25 tot 50 miljoen/ml
* > 50 miljoen/ml

Er zijn 5 afzonderlijke delen in dit onderzoek, waar proefpersonen aan kunnen
deelnemen afhankelijk van de individuele respons van de onderliggende IBD van
de proefpersoon op de toegewezen behandeling en/of waargenomen veranderingen in
spermaparameters. De 5 delen die in de volgende secties staansecties worden
beschreven, bestaan uit het volgende:
1) Deel A (DDag 1 tot en met onderzoeksbezoek in week 13)
2) Deel B (NNa week 13 tot en met het onderzoeksbezoek in week 26)
3) Fase met open-label filgotinib
4) Controlefase
5) Langdurige uitbreiding

De delen van het onderzoek staan beschreven in de volgende sectiessecties.

Deel A (Dag 1 tot en met onderzoeksbezoek in week 13)
In deel A ontvangen alle proefpersonen geblindeerd onderzoeksgeneesmiddel
gedurende de eerste 13 weken, vanaf dag 1/randomisatiebezoek. Bij het
onderzoeksbezoek in week 13 wordt de IBD-responderstatus bepaald (d.w.z.
niet-reagerend vs. reagerend, zie definitie van termen) op basis van de
gedeeltelijke Mayo Clinic-score (gedeeltelijke MCS) bij proefpersonen met CU,
of de activiteitsindex van de ziekte van Crohn (Crohn*s Disease Activity Index,
CDAI) bij proefpersonen met CD. Bovendien worden spermaparameters (zie
sectiesectie 6.13 Procedure voor spermaverzameling) geëvalueerd om te bepalen
of aan een van de vooraf gespecificeerde drempelwaarden (zie Definitie van
termen) wordt voldaan.

* Proefpersonen die reageren en bij wie de spermaparameters niet voldoen aan
een vooraf gespecificeerde afnamedrempel blijven het geblindeerde
onderzoeksgeneesmiddel ontvangen in deel B.
* Proefpersonen die niet reageren en bij wie de spermaparameters niet voldoen
aan een vooraf gespecificeerde afnamedrempel stoppen met het geblindeerde
onderzoeksgeneesmiddel en beginnen met open-label filgotinib.
* Proefpersonen bij wie de spermaparameters voldoen aan een vooraf
gespecificeerde afnamedrempel, ongeacht de responsstatus, stoppen met het
geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel en beginnen met de controlefase.

Deel B (Na week 13 tot en met het onderzoeksbezoek in week 26)
In deel B gaan alle proefpersonen door met het geblindeerde
onderzoeksgeneesmiddel gedurende een extra 13 weken. Proefpersonen kunnen
wanneer dan ook verergering van ziekte (zie definitie van termen) van hun
onderliggende IBD ervaren (na week 13 tot en met week 26). Als verergering van
ziekte is bevestigd, worden spermaparameters geëvalueerd om te bepalen of is
voldaan aan een vooraf gespecificeerde afnamedrempel voorafgaand aan een
verandering in onderzoeksgeneesmiddel (verandering van geblindeerd
onderzoeksgeneesmiddel naar open-label filgotinib). Op basis van de
spermaparameters op dit tijdpunt, kunnen proefpersonen een van de volgende
paden volgen:
* Alle proefpersonen bij wie de spermaparameters voldoen aan een vooraf
gespecificeerde afnamedrempel, ongeacht de IBD-responsstatus, stoppen met het
geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel en beginnen met de controlefase.
* Proefpersonen die na week 13 en vóór week 26 verergering van ziekte ervaren,
en bij wie de spermaparameters niet voldoen aan een vooraf gespecificeerde
afnamedrempel stoppen met het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel en beginnen
met open-label filgotinib.
* Proefpersonen die geen verergering van ziekte ervaren en reageren in week 26,
en bij wie de spermaparameters niet voldoen aan een vooraf gespecificeerde
afnamedrempel, blijven het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel gebruiken als
onderdeel van de langdurige uitbreiding (Long Term Extension, LTE).
* Proefpersonen die geen verergering van ziekte ervaren, maar die in week 26
niet reageren, en bij wie de spermaparameters niet voldoen aan een vooraf
gespecificeerde afnamedrempel, stoppen met het geblindeerde
onderzoeksgeneesmiddel en leggen 30 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel een opvolgingsbezoek voor veiligheid af.

Fase met open-label filgotinib (open-label dag 1 tot en met het
onderzoeksbezoek in open-label week 13)
Na blootstelling aan 13 weken open-label filgotinib wordt de IBD-responsstatus
van de proefpersoon bepaald en de spermaparameters worden geëvalueerd om te
bepalen of aan een vooraf gespecificeerde afnamedrempel is voldaan. De
pProefpersonen worden tijdens deze fase als volgt geëvalueerd:
* Alle proefpersonen bij wie de spermaparameters voldoen aan een vooraf
gespecificeerde afnamedrempel, ongeacht responderstatus, toppen met open-label
filgotinib , leggen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
een opvolgingsbezoek voor veiligheid af en beginnen met de controlefase.
* Proefpersonen die een verergering van ziekte ervaren en bij wie de
spermaparameters niet voldoen aan een vooraf gespecificeerde afnamedrempel
stoppen met open-label filgotinib, leggen het bezoek bij VB af en 30 dagen na
de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een opvolgingsbezoek voor
veiligheid.
* Proefpersonen die geen verergering van ziekte ervaren, en reageren in OL-week
13 na blootstelling aan 13 weken open-label filgotinib, en bij wie de
spermaparameters niet voldoen aan een vooraf gespecificeerde afnamedrempel,
kunnen open-label filgotinib blijven ontvangen als onderdeel van de LTE.
* Proefpersonen die geen verergering van ziekte ervaren, maar niet reageren na
blootstelling aan 13 weken open-label filgotinib, en bij wie de
spermaparameters niet voldoen aan een vooraf gespecificeerde afnamedrempel,
stoppen met open-label filgotinib en leggen 30 dagen na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel een opvolgingsbezoek voor veiligheid af.

Controlefase (tot 52 weken)
Alle proefpersonen die beginnen met de controlefase ondergaan om de 13 weken
vanaf de datum van stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel evaluaties van
het sperma, gedurende maximaal 52 weken of tot is voldaan aan reversibiliteit
(zie Definitie van termen), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Proefpersonen wordenwordt tijdens de controlefase lokaal goedgekeurde
standaardbehandeling (standard of care, SOC) aangeboden.

Langdurige uitbreiding (long-term extension, LTE) (tot 195 weken)
Alle proefpersonen die beginnen met de LTE, ondergaan tot 195 weken vanaf het
begin van de LTE om de 13 weken geplande bezoeken voor
veiligheidsbeoordelingen, en controle van sperma (om de 13 weken), tot de
primaire onderzoeksresultaten van week 13 geanalyseerd zijn. Proefpersonen
krijgen ofwel open-label filgotinib ofwel geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel
op basis van de responscriteria van de persoon zoals hierboven beschreven. Als
een proefpersoon verergering van ziekte ervaart tijdens de LTE, wordt de
behandeling (ofwel open-label filgotinib ofwel geblindeerde
onderzoeksgeneesmiddel) stopgezet en de proefpersoon legt een bezoek bij VB af,
30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, gevolgd door een
opvolgingsbezoek voor veiligheid.

Commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC):
Een externe, multidisciplinaire DMC, waaronder een deskundige in mannelijke
vruchtbaarheid, zal de voortgang van het onderzoek beoordelen en tussentijdse
ongeblindeerde beoordelingen uitvoeren van de veiligheidsgegevens.

Interne onafhankelijke veiligheidsbeoordeling
Er wordt een intern, niet geblindeerd team van Gilead samengesteld,
onafhankelijk van het geblindeerde onderzoeksteam. Het interne, ongeblindeerde
team van Gilead krijgt toegang tot geblindeerde en ongeblindeerde klinische
gegevens, inclusief behandelingstoewijzing om de spermaparameters in real-time
nauwlettend te volgen. Dit interne team zal worden ondersteund door een interne
deskundige op het gebied van de mannelijke vruchtbaarheid. Om het risico op
onbedoeld vrijgeven van de behandelingstoewijzing te beperken, zal het interne
team de ongeblindeerde informatie vertrouwelijk houden en zal geen enkele
informatie communiceren met het geblindeerde onderzoeksteam, centrumpersoneel
of proefpersonen. Het deblinderen van gegevens als gevolg van een medische
noodsituatie volgt de standaard Gilead-procedures. De specifieke activiteiten
van de commissie voor interne onafhankelijke veiligheidsbeoordeling zullen
worden bepaald door een wederzijds overeengekomen charter, dat het lidmaatschap
van de commissie, het gedrag en het vergaderrooster zal bepalen.

Belangrijke overwegingen voor gelijktijdige medicatie
Proefpersonen worden behandeld met 5-aminosalicylzuur (5-ASA), conventionele
immunomodulatoren en/of corticosteroïdenbehandeling gebruiken, zoals
gedefinieerd door de inclusiecriteria. Proefpersonen mogen geen sulfasalazine
ontvangen vanaf 26 weken vóór de screening tot het eind van het onderzoek,
zoals gedefinieerd in de exclusiecriteria.
Een lijst met toegestane en verboden medicatie staat in de exclusiecriteria en
sectie 5.3 van het protocol.

200 mg filgotinib tablet oraal eenmaal daags of placebo

VAAK VOORKOMENDE BIJWERKINGEN VAN FILGOTINIB

In onderzoeken naar filgotinib, gegeven aan mensen of aan dieren, zijn er
enkele ongewenste effecten (bijwerkingen) gemeld. Deze informatie wordt
hieronder samengevat.

Tijdens drie voltooide fase 2-onderzoeken naar reumatoïde artritis (RA) en de
ziekte van Crohn (Crohn's Disease, CD) die 20 weken of langer duurden, waren
infecties de vaakst voorkomende bijwerkingen; de bijwerkingen die daarna het
vaakst voorkwamen waren problemen met de maag en darmen (maagdarmkanaal). In
een fase 2 onderzoek onder proefpersonen met CD die gedurende 10 weken
filgotinib ontvingen, had 24,6% van de onderzoeksdeelnemers infecties en 24,6%
bijwerkingen die betrekking hadden op het maagdarmkanaal. De vaakst voorkomende
bijwerkingen waren hoofdpijn (13,8%), ziekte van Crohn (9,2%), asthenie (zwakte
of gebrek aan energie, 6,9%) en misselijkheid (6,9%).

INFECTIES
Geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, kunnen het vermogen van het
lichaam om infecties te bestrijden verminderen. Het is mogelijk dat uw vermogen
om infecties te bestrijden verzwakt wordt tijdens het innemen van filgotinib.
In onderzoek bij patiënten met RA en CD zijn er meer infecties opgetreden bij
onderzoeksdeelnemers die filgotinib gebruikten dan bij degenen die een placebo
(pil zonder filgotinib) kregen. Op basis van de onderzoeken naar RA en CD is
pneumonie (een longinfectie die mogelijk ernstig kan zijn) vastgesteld als
bijwerking van filgotinib. Er zijn ernstige infecties met ziekenhuisopname als
gevolg gerapporteerd, en in sommige gevallen zijn onderzoeksdeelnemers met een
infectie overleden. Op grond van de informatie die tot nu toe beschikbaar is,
schat men dat, als 100 proefpersonen één jaar lang filgotinib nemen, gemiddeld
2 mensen een ernstige infectie zouden krijgen.

Neutrofielen zijn witte bloedcellen die infecties helpen bestrijden. Het aantal
neutrofielen was lager in het bloed van onderzoeksdeelnemers met RA die met
filgotinib werden behandeld, maar bij slechts ongeveer 1,5% van deze
onderzoeksdeelnemers trad een ernstige daling van het aantal neutrofielen op.
Andere soorten cellen in het bloed die infecties bestrijden, ondervonden geen
gevolgen.

MANNELIJKE ONVRUCHTBAARHEID
Filgotinib heeft schade veroorzaakt aan de teelballen (testikels) van
mannetjesratten en -honden. Bij deze dieren veroorzaakte filgotinib aantasting
en verlies van cellen die sperma aanmaken, met als gevolg verminderde of
uitblijvende productie van sperma. Als gevolg daarvan veroorzaakte filgotinib
onvruchtbaarheid bij mannetjesratten (niet in staat om een vrouwtjesrat
drachtig te maken).

De schade aan de teelballen bij ratten en honden werd waargenomen bij doses die
iets hogere niveaus van filgotinib in het bloed produceerden dan de niveaus in
het bloed die zich voordoen bij de geplande doses voor de onderzoeksdeelnemers
in dit onderzoek. Bij deze dosissen namen de hoeveelheden sperma bij ratten en
honden wel toe na stopzetting van filgotinib, maar over het algemeen bleven ze
laag en bereikten ze niet meer de normale niveaus. Bij de hoogste dosissen die
getest zijn bij mannetjesratten en -honden, gingen deze bijwerkingen niet weg.
Deze bijwerkingen werden niet waargenomen in de teelballen van ratten en honden
wanneer deze dieren een dosis kregen die soortgelijke niveaus van filgotinib in
het bloed produceert als de niveaus in het bloed die zich voordoen bij de
dagelijkse dosis van 200 mg bij mensen.

Als u niet zeker weet of u in de toekomst kinderen wilt hebben, moet u zich
niet aanmelden voor deelname aan dit onderzoek.

AANGEBOREN AFWIJKINGEN
Behandeling met filgotinib heeft bij de foetussen (ongeboren baby's) van
drachtige ratten en konijnen misvormingen (aangeboren afwijkingen) van de
botten en interne organen veroorzaakt. Deze geboorteafwijkingen traden op bij
doses die soortgelijke niveaus van filgotinib in het bloed produceerden als de
niveaus in het bloed die zich voordoen bij de geplande doses bij
onderzoeksdeelnemers in dit onderzoek. Er werden ook andere bijwerkingen
waargenomen, zoals een hoger aantal miskramen en een lager lichaamsgewicht van
de foetus.

Op basis van deze diergegevens kan filgotinib aangeboren afwijkingen
veroorzaken bij mensen. Geef u alleen op voor dit onderzoek als u dit risico
begrijpt en aanvaardt en bereid bent om gepaste maatregelen te nemen om
zwangerschap van een vrouwelijke partner te vermijden.

Vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers die zwanger kunnen worden,
moeten een zeer effectief anticonceptiemiddel gebruiken; uw onderzoeksarts kan
informatie geven over aanbevolen anticonceptiemethoden.

KANKER
Lymfoom (een type kanker van het immuunsysteem) en andere soorten kanker zijn
waargenomen bij onderzoeksdeelnemers met RA die filgotinib namen. Sommige van
deze kankers hadden overlijden tot gevolg. Op grond van de informatie die tot
nu toe beschikbaar is, schat men dat, als 100 proefpersonen met RA één jaar
lang filgotinib nemen, gemiddeld 1 persoon kanker zou krijgen. Van sommige
soorten kanker, zoals lymfoom, weet men dat ze vaker voorkomen bij mensen met
RA, maar het is nog niet bekend of filgotinib dit risico verhoogt. Het is niet
bekend of filgotinib het risico op kanker verhoogt bij mensen met UC en CD.

OVERIGE EFFECTEN
Verhoogde cholesterol, inclusief bepaalde soorten "goede" en "slechte"
cholesterol, is geconstateerd bij onderzoeksdeelnemers die filgotinib namen,
maar het belang van deze bevindingen is nog onbekend. Een lichte verhoging van
creatinine (wat een maat is voor de goede werking van de nieren) is
geconstateerd in onderzoek bij RA-patiënten. De totale creatininewaarden bleven
evenwel binnen het normale bereik.

Zoals bij elk geneesmiddel kunnen er ook hier onbekende risico*s zijn, want
slechts een beperkt aantal mensen heeft dit geneesmiddel genomen en niet alle
bijwerkingen of risico's van het gebruik van dit geneesmiddel zijn bekend. In
de toekomst zouden er ernstigere en/of langetermijnbijwerkingen kunnen
optreden, waaronder allergische reacties. Ook zouden de hier beschreven
risico's of ongemakken vaker kunnen voorkomen of ernstiger kunnen zijn dan die
welke eerder zijn waargenomen. Uw gezondheid zal bij elk onderzoeksbezoek door
uw onderzoeksarts worden gecontroleerd, en u wordt gevraagd om alle
veranderingen of problemen die u misschien hebt opgemerkt te melden. Als uw
partner zwanger wordt tijdens het onderzoek, meld dit dan onmiddellijk aan de
onderzoeksarts. Als u veranderingen in uw gezondheid opmerkt of als u
gezondheidsproblemen hebt, laat dat dan onmiddellijk aan de onderzoeksarts
weten.

Spreek met uw onderzoeksarts als u vragen heeft over de mogelijke bijwerkingen
van filgotinib.

RISICO'S VAN ONDERZOEKSPROCEDURES

BLOEDAFNAME
Het afnemen van bloed uit een ader kan leiden tot pijn, blauwe plekken, een
licht gevoel in het hoofd, flauwvallen en - zeer zelden - infectie op de plaats
van de naaldenprik.

VERZAMELEN VAN ONTLASTING THUIS
Als tijdens uw bezoek aan het onderzoekscentrum geen ontlastingsmonster kan
worden verzameld, kan men u vragen om dit thuis te doen. U krijgt dan Para-Pak®
containers mee naar huis, die vloeistoffen bevatten die mogelijk gevaarlijk
kunnen zijn (zoals formaline, polyvinylalcohol, en kwikchloride). Deze stoffen
kunnen leiden tot irritatie van de huid en ogen, en zijn gevaarlijk bij
inademing of inslikken. Het is belangrijk dat u de instructies volgt voor het
correct hanteren van de ontlasting-containers (waaronder het dragen van
handschoenen).

ILEOCOLONOSCOPIE/FLEXIBELE SIGMOIDOSCOPIE
Ileocolonoscopieën en flexibele sigmoïdoscopieën zijn in het algemeen veilige
procedures, maar net zoals geldt voor elke procedure zijn er risico's aan
verbonden. Deze risico's zullen door uw arts met u worden besproken. U
ondertekent een afzonderlijk toestemmingsformulier voor de procedure. Als
voorbereiding voor deze test kan het nodig zijn om een klysma of een
laxeermiddel te gebruiken, of beide, wat een vervelend gevoel in de buik kan
veroorzaken en dunne ontlasting gedurende de voorbereidingsperiode. Tot de
voorbereiding kan ook een speciaal dieet behoren waarmee u uw darmen reinigt. U
kunt voorbijgaande kramp ervaren als gevolg van de lucht die wordt gebruikt
voor het opblazen van uw colon.

ECG
Na het ecg is het mogelijk dat u een lichte irritatie, lichte roodheid en jeuk
ondervindt op uw huid op de plaatsen waar de registratiepleisters waren
aangebracht. Misschien is het nodig om uw borsthaar te laten scheren voor deze
procedure.

VASTEN
Vasten kan duizeligheid, hoofdpijn, een ongemakkelijk gevoel in de maag of
flauwvallen veroorzaken.

RÖNTGENFOTO VAN DE BORSTKAS
Tijdens het nemen van de röntgenfoto van de borstkas wordt u aan enige straling
blootgesteld. Over het algemeen is de hoeveelheid ontvangen straling tijdens
deze procedure evenveel als de straling die men in een periode van 10 dagen
krijgt door blootstelling aan natuurlijke stralingsbronnen uit de omgeving.

ALLERGISCHE REACTIE
Een allergische reactie is altijd mogelijk bij welk geneesmiddel dan ook. Er
kunnen ernstige allergische reacties optreden die levensbedreigend kunnen zijn.
Dingen die tijdens een allergische reactie op elk willekeurig type geneesmiddel
kunnen optreden, zijn onder meer:

* huiduitslag
* moeilijk kunnen ademhalen
* een piepende ademhaling
* een plotselinge daling van de bloeddruk
* zwelling rond de mond, keel of ogen
* snelle polsslag
* zweten

ONBEKENDE/ONVERWACHTE RISICO*S EN ONGEMAKKEN
Er kunnen ongewenste bijwerkingen optreden die nog niet bekend zijn of die
zelden kunnen gebeuren wanneer mensen deze onderzoeksmiddelen nemen. U wordt
geïnformeerd over nieuwe informatie die u van mening zou kunnen doen veranderen
over uw verdere deelname aan dit onderzoek.

Net als bij elk nieuw geneesmiddel moet men extra waakzaam zijn op die
bijwerkingen die niet altijd duidelijk zijn. Als u bijwerkingen of
ongebruikelijke symptomen ervaart, breng de onderzoeksarts dan zo snel mogelijk
op de hoogte via het telefoonnummer op dit formulier.

ZWANGERSCHAP
Het is erg belangrijk dat u GEEN vrouw zwanger maakt terwijl u aan dit
onderzoek deelneemt vanaf de screening en nog minstens 90 dagen na uw laatste
dosis onderzoeksmiddel. Het niet hebben van seks is de enige zekere manier om
zwangerschap te voorkomen.
Om aan dit onderzoek te kunnen deelnemen, moet u afspreken dat u zult vermijden
dat uw partner zwanger raakt vóór, tijdens en na het onderzoek. Mannen met
vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, dienen effectieve
anticonceptiemethoden te gebruiken. De onderzoeksarts moet met u bespreken
welke vorm(en) van anticonceptie u gebruikt.

Er zouden andere, nog niet vastgestelde bijwerkingen kunnen optreden bij de
embryo of foetus (ongeboren kind) als uw partner zwanger wordt tijdens uw
deelname aan het onderzoek en tijdens de 90 dagen na uw laatste dosis
onderzoeksmiddel.

Deze mogelijke bijwerkingen kunnen schade toebrengen aan de ongeboren baby.
Heeft u een vrouwelijke partner die zwanger is of vermoedt u dat ze zwanger is
geworden tijdens uw deelname aan het onderzoek of binnen de 90 dagen na uw
laatste dosis onderzoeksmiddel, stop dan onmiddellijk met de onderzoeksmiddelen
en waarschuw de onderzoeksarts. Aangezien het risico voor uw partner en
ongeboren baby onbekend is, is het aan te bevelen dat uw partner passende
prenatale zorg krijgt van haar eigen arts. Men zal uw partner vragen om een
toestemmingsformulier te ondertekenen waarin ze ermee instemt om de
onderzoeksarts informatie te geven over de zwangerschap en de afloop ervan.

De onderzoeksarts zal uw partner mogelijk informatie over dit onderzoek en uw
deelname eraan moeten vertellen. De sponsor van het onderzoek en de
onderzoeksarts zullen niet verantwoordelijk zijn voor de kosten in verband met
de zwangerschap, de bevalling of de zorg voor uw kind.

U dient ook af te spreken dat u geen sperma zult doneren tijdens het onderzoek
(behalve voor de vereiste spermaverzameling in het onderzoek) en nog 90 dagen
na de laatste dosis onderzoeksmiddel. Uw seksuele activiteit en seksuele
gedragingen worden niet beperkt, behalve in de perioden tegen de tijd dat u
sperma afstaat voor het onderzoek. Geef deze informatie, indien van toepassing,
ook door aan uw partner.