Het onderzoeken van de rol van de 'hematopoietic niche' en de mestcel bij het ontstaan van MPN en bijbehorende symptomen, en het effect van medicamenteuze behandeling op deze cellen.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematopoëtische neoplasmata (excl. leukemieën en lymfomen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Diverse parameters met betrekking tot het mestcel aantal en activiteit zullen
worden geëvalueerd:
o Het aantal mestcellen in beenmerg.
o Het fenotype van de mestcellen:
- Flow cytometrie:
* Markers van aberrantie (CD2, CD25, CD30, CD34)
* Markers van activatie (CD63, Fc*R1, CD13)
- Histopathologische evaluatie van beenmergbiopten:
* Morfologie en aantal mestcellen, vorming van clusters
* Immunohistochemische kleuringen (CD117, tryptase, CD25, CD30, CD63)
o De gehaltes van mestcel mediatoren in perifeer bloed (tryptase, IL-6, TNF-*,
soluble CD117).
o Aanwezigheid van dagelijkse symptomen, met name jeuk (2 vragenlijsten:
MPN-SAF en 5D-itch) en hun correlatie met mestcel parameters.
o Welke transcriptionele veranderingen vinden plaats op celniveau in de
hematopoietische niche van MPN patiënten?
Secundaire uitkomstmaten
Het effect van behandeling met ruxolitinib na 3 maanden op bovenstaande
parameters, vergeleken met andere medicamenteuze behandelingen.
Achtergrond van het onderzoek
De term myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) omvat drie ziektebeelden
waartussen veel overlap is qua zowel etiologie als symptomen. Het is bekend dat
MPN geassocieerd is met bepaalde somatische mutaties, te weten JAK2, CALR en
MPL, die leiden tot continue activatie van hematopoietische cellen. MPN gaat
vaak gepaard met hinderlijke symptomen zoals jeuk, vermoeidheid en
concentratieproblemen, die een grote invloed op de kwaliteit van leven
uitoefenen.(1, 2) Het is nog niet goed opgehelderd waarom MPN patiënten precies
deze symptomen hebben. Wel is er bewijs dat bij MPN de spiegels van bepaalde
cytokines (signaal eiwitten van het afweersysteem) verhoogd zijn in het bloed
en micromilieu van het beenmerg.(3) De belangrijkste cytokines die verhoogd
zijn bij MPN zijn IL-1, IL-6, IL-8, bFGF, VEGF, TGF-*, TNF-*, MIP-1 en
interferon.(3) Door behandeling met ruxolitinib, een JAK1/2-remmer, dalen de
spiegels van deze cytokines. Het wordt aangenomen dat dit het primaire
werkingsmechanisme is van ruxolitinib bij MPN.(4)
In de afgelopen jaren is de kennis omtrent de cruciale rol van de
hematopoietische niche in MPN steeds duidelijker geworden. Mesenchymale
stromacellen lijken een belangrijke kracht achter beenmerg fibrose en inhibitie
van deze cellen vermindert beenmerg fibrose. De invloed van tyrosine
kinaseremmers zoals ruxolitinib op deze fibrose-inductors in het beenmerg is
echter nog niet onderzocht.
Pro-inflammatoire cytokines zijn dus cruciaal in de pathogenese van MPN en als
veroorzaker van diverse dagelijkse symptomen. Het zou dan ook interessant zijn
om te achterhalen waarom deze cytokines verhoogd zijn en welke cellen daarvoor
verantwoordelijk zijn.
Mestcellen zijn witte bloedcellen die zich voornamelijk bevinden in
bindweefsel, huid en slijmvliezen en die een breed palet aan stoffen maken
waaronder cytokines, chemokines, hormonen en proteases.(5) Mestcellen spelen
vermoedelijk een belangrijke rol bij MPN door productie van diverse mediatoren.
Op IL-1 en interferon na worden alle eerder genoemde cytokines geproduceerd
door mestcellen.(6, 7) Mogelijk zijn de mestcellen in MPN bovendien actiever
doordat ze ook de JAK2 mutatie hebben, maar dit is nog nooit onderzocht. Er
zijn wel andere, indirecte, aanwijzingen voor de rol van mestcellen bij MPN: zo
bleken in beenmergbiopten van patiënten met PMF (primaire myelofibrose) en PV
(polycythemia vera) meer (afwijkende) mestcellen te zitten dan in controle
patiënten met CML (chronische myeloïde leukemie) en gezonde controles.(8)
Daarnaast waren mestcellen die gekweekt werden uit hematopoietische
voorlopercellen uit beenmerg van PV patiënten, actiever dan die van gezonde
controles.(9) Dit werd bevestigd voor mestcellen in de huid van PV patiënten.
Deze degranuleerden sneller dan in gezonde controles, met name bij contact met
water.(10)
Tenslotte bleken in een muizenstudie de mestcellen verantwoordelijk voor het
veroorzaken van jeuk bij PV. (11)
Opvallend genoeg is er veel overlap in symptomen tussen MPN en systemische
mastocytose, een ziekte waarbij er een overmaat is aan mestcellen. Zo gaan
beide ziektes vaak gepaard met jeuk, die erger wordt bij contact met (warm)
water, vermoeidheid, concentratie- en stemmingsproblematiek, botontkalking of
juist toename van botdichtheid. Ook zijn bij mastocytose grotendeels dezelfde
cytokine spiegels verhoogd als bij MPN. (3) Er zijn zelfs al twee casussen
beschreven waarbij mastocytose succesvol werd behandeld met ruxolitinib.(12, 13)
Concluderend zijn er dus veel suggesties dat mestcellen een belangrijke rol
spelen bij zowel het ontstaan van MPN als bepaalde symptomen van MPN. In dit
onderzoek willen wij de rol van mestcellen bij MPN verder onderzoeken om zo het
ziektebeeld beter te begrijpen en hopelijk later ook nog gerichter te gaan
behandelen.(14) Een bijkomende consequentie zou kunnen zijn dat we ook bewijs
vinden voor ruxolitinib als behandeling voor mastocytose, maar dit is niet het
primaire doel van dit project.
Doel van het onderzoek
Het onderzoeken van de rol van de 'hematopoietic niche' en de mestcel bij het
ontstaan van MPN en bijbehorende symptomen, en het effect van medicamenteuze
behandeling op deze cellen.
Onderzoeksopzet
Dit is een observationele studie die uitgevoerd wordt op de hematologie
afdeling van het Erasmus MC, het IJsselland ziekenhuis en Albert Schweitzer
ziekenhuis. De duur van follow-up zal 3 maanden zijn, met 2 contact momenten:
bij diagnose en na 3 maanden.
Er zullen 62 patiënten met MPN worden geïncludeerd die nog niet eerder
behandeld werden met medicatie.
Alle proefpersonen ondergaan een beenmergpunctie, venapunctie op tijdstip 0 en
3 maanden. In het bloed zal worden gekeken naar mestcel mediatoren. In het
beenmerg wordt gekeken naar het aantal en fenotype van de mestcellen d.m.v.
immunohistochemie, flowcytometrie. Daarnaast wordt bekeken of er mutaties zijn
in JAK- en/of KIT.
Een secundaire uitkomstmaat is het effect van ruxolitinib op het aantal
mestcellen en de mestcel mediatoren en dit wordt vergeleken met andere
behandelingen. Het soort behandeling wordt bepaald door de behandelaar en deze
studie is dus observationeel.
Inschatting van belasting en risico
Policontroles, venapunctie en de eerste beenmergpunctie bij diagnose zijn
gebruikelijk in de work-up van MPN dus dit vormt geen extra belasting door het
onderzoek.
Specifieke handelingen die wel onderzoeksgebonden zijn, zijn het invullen van 2
vragenlijsten op 2 momenten, en de tweede beenmergpunctie na 3 maanden.
Het risico hiervan is verwaarloosbaar en de belasting door de beenmergpunctie
schatten wij in als matig.
Publiek
Dr Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Wetenschappelijk
Dr Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Leeftijd van minimal 18 jaar
- Verdenking op MPN op basis van WHO criteria
- Eerder vastgestelde MPN die daarvoor nog niet behandeld werd.
- De patient is in staat toestemming te geven voor deelname
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Leeftijd < 18 jaar.
- Eerdere farmacotherapeutische behandeling voor MPN.
- Voorgenomen allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden na inclusie.
- Status na stamceltransplantatie.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
CCMO | NL64166.078.17 |