Hoofddoel* Onderzoek naar de farmacodynamiek van ICVT bestaande uit digoxine en furosemide (dubbel middel), digoxine (monotherapie), furosemide (monotherapie) bij patiënten met AK.* Om de klinische werkzaamheid te evalueren van ICVT bestaande uit…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Epidermale en dermale aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Volledige klinische klaring (CCC) per veld
* Verandering in AK-FAS (AK veldbeoordelingsschaal)
* Verandering in aantal laesies per veld
* Algemene score van de onderzoeker van elk veld (IGS, met een 7-puntsschaal
van -2 (significant slechter) tot +4 (volledig uitgehard), volgens Nelson et
al. 2013)
* Evolutie van een toegewezen doelwitlaesie in het veld, beoordeeld door
dermoscopie (beoordeling van erytheem, schilfering, pigmentatie en folliculaire
plug, met een score van 5 punten)
* Gestandaardiseerde fotografie met Canfield VISIA of 2D-fotografie
(afhankelijk van de locatie van het veld)
* Biopsie biomarkers (waar gevalideerde testen beschikbaar op het moment van
voltooiing van het onderzoek: IFN-a. IFN-g, Ki-67, p53, MCM7
(onderhoudsproteïne minichromosoom 7), putresceen, spermidine, bèta-HPV-typen
5,8,15, 20,24,38)
* Huid swabs (waar gevalideerde testen beschikbaar waren op het moment dat het
onderzoek werd voltooid: bèta-HPV-typen 5,8,15,20,24,38 door luminex, qPCR voor
HPV-DNA)
Secundaire uitkomstmaten
Bijwerkingen (AE) zullen gedurende het gehele onderzoek worden verzameld, bij
elk studiebezoek. Laboratoriumveiligheidstests, 12-afleidingen ECG's en vitale
functies worden uitgevoerd bij screening en EOS. Plasma digoxine niveaus zullen
worden bepaald door therapeutische geneesmiddelbewaking (TDM) aan het einde van
week 3 (dag 21) en 6 (dag 42). Patiënten vullen een dagelijkse vragenlijst in
(numerieke beoordelingsschaal pijn / jeuk) over lokale tolerantie (e-dagboek)
en voor therapietrouw en dagelijkse gezichtsfotografie ('selfies').
Achtergrond van het onderzoek
Actinische keratose (AK) zijn veelvoorkomende huidlaesies die klinisch lijken
op erythemateuze, schilferige plaques op de aan de zon blootgestelde huid.
Omdat UV-straling de belangrijkste risicofactor is, bevinden ze zich meestal op
het gezicht, de hoofdhuid, de nek en de ledematen. De prevalentie van
AK-laesies bij volwassenen neemt toe met de leeftijd: minder dan 10 procent
voor 20- tot 29-jarigen, ongeveer 80 procent voor 60- tot 69-jarigen en meer
dan 80 procent voor 70-jarigen en ouder. Bij histologisch onderzoek is AK een
proliferatie van neoplastische keratinocyten in de epidermis, gekenmerkt door
een architecturale stoornis, met kenmerken van abnormale vorm en grootte van
keratinocyten, nucleaire atypie en hyperkeratose. AK kan spontane remissie
bereiken of stabiel blijven. Belangrijk is echter dat AK ook bekend staat als
precursorlaesies van plaveiselcelcarcinoom (SCC). Bovendien wordt de jaarlijkse
belasting voor de behandeling van AK geschat op ongeveer 900 miljoen dollar in
de VS alleen. (Dodds A et al, 2014, Berlin JM, 2010).
Onderzoek gesuggereerd een rol voor humaan papillomavirus (HPV) en de
ontwikkeling van AK in SCC. In 2005 bepaalden Weissenborn en collega's virale
DNA-ladingen van zes frequente HPV-typen (5, 8, 15, 20, 24 en 36) door qPCR in
AK, NMSC en perilesionaal weefsel. HPV-virale lading was het hoogst in AK
vergeleken met niet-melanoma huidkanker (NMSC) en perilesionaal weefsel. Er
werd gesuggereerd dat actieve HPV-replicatie en vermoedelijk verhoogde
genexpressie de proliferatie van keratinocyten kan stimuleren en kan bijdragen
aan carcinogenese in vroege stadia van NMSC-ontwikkeling. (Weissenborn et al
2005).
In 2006 werd de associatie tussen HPV-infectie en SCC-ontwikkeling verder
onderzocht. Aanwezigheid van HPVL1- en E6-seroreactiviteit en viraal DNA werd
bepaald voor HPV-typen 5, 8, 15, 16, 20, 24 en 38 in drie onderzoeksgroepen:
SCC-patiënten, AK-patiënten en controles zonder enige geschiedenis van
huidtumoren. Na werving was het responspercentage tussen 75% en 85% in alle
groepen. Wenkbrauwhaar werd verzameld uit 57 controles, 126 AK en 63
SCC-gevallen en bloed uit 53 controles, 118 AK en 55 SCC-gevallen.
HPV-DNA-positiviteit kwam het meest voor in de AK-gevallen (54%) vergeleken met
de SCC (44 %) of tumorvrije controles (40%). (Struijk et al. 2006).
Een aanvullende studie uit 2009 publiceerde vergelijkbare resultaten voor een
langdurige persistentie van betapapillomavirus (betaHPV). Wenkbrauwharen werden
verzameld van 171 deelnemers en getest voor 25 verschillende betaHPV-typen in
1996 en 2003. Van de totale gedetecteerde betaHPV-infecties bleek 30% aan te
houden. Nadat AK bij baseline was verrekend, resulteerde persistentie van
betaHPV-DNA in een 1,4-voudig verhoogd risico op AK in 2007 (Plasmeijer E et
al. 2009)
Cutanea Life Sciences (CLS, former sponsor) onderzoekt ICVT, bestaande uit
digoxine (0,125%) en furosemide (0,125%) als een potentiële behandeling voor
HPV-gemedieerde en geassocieerde ziekten, waaronder cutane wratten, anogentical
wratten (AGW's) en hooggradig squamous intraepitheliaal neoplasie (HSIL), de
laatste die vroeger werd aangeduid als gebruikelijke type vulvaire
intra-epitheliale neoplasie (uVIN). Deze studie zal de eerste studie van ICVT
in AK zijn. De ionische eigenschappen van digoxine en furosemide interageren
met de celmembraan-ionen-cotransporters Na + / K + -ATPase en Na + -K +
-2Cl-co-transporter-1 en remmen daardoor de K + influx waarop DNA-virussen voor
replicatie vertrouwen. In een in vitro-onderzoek, gepubliceerd in 2006, remden
digoxine en furosemide de replicatie in DNA-virussen, herpes simplex-virus,
varicella zoster-virus, humaan cytomegalovirus en adenovirus. Beide
geneesmiddelen leidden tot antivirale effecten door extracellulair K +; deze
effecten waren het krachtigst wanneer digoxine en furosemide in combinatie
werden gebruikt (Hartley C, 2006). In twee verkennende klinische studies met
CLS003 bij patiënten met cutane wratten werden verdraagbaarheid en veiligheid
op korte termijn vastgesteld, alsook werkzaamheid in termen van vermindering
van virale lading en dimensionale veranderingen van de laesies.
Gebaseerd op de wetenschappelijke literatuur over de mogelijke associatie van
HPV met AK, ondersteunen de onderzoeksresultaten tot nu toe met ICVT het
concept van een onderzoek van ICVT in het therapeutisch management van AK. Deze
studie is bedoeld om de klinische werkzaamheid en farmacodynamiek van ICVT te
beoordelen als een potentiële nieuwe behandeling voor AK. Klinische
werkzaamheid door middel van klinische resultaten (d.w.z. klaring van de
laesies, AK-FAS) en subklinische parameters / biomarkers op de huid en
systemische worden beoordeeld.
Doel van het onderzoek
Hoofddoel
* Onderzoek naar de farmacodynamiek van ICVT bestaande uit digoxine en
furosemide (dubbel middel), digoxine (monotherapie), furosemide (monotherapie)
bij patiënten met AK.
* Om de klinische werkzaamheid te evalueren van ICVT bestaande uit digoxine en
furosemide (dubbel middel), digoxine (monotherapie), furosemide (monotherapie)
en vehikelgel.
Secundaire doelstellingen
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van ICVT bestaande uit
digoxine en furosemide (dubbel middel), digoxine (monotherapie), furosemide
(monotherapie)
Onderzoeksopzet
Deze studie is een fase 2, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, parallelle
groep, werkzaamheid en farmacodynamische studie van ICVT in AK.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling 8 personen: ICVT bestaand uit Digoxine en Furosemide (0,125%) QD gedurende zes weken 8 personen: Furosemide (0,125%) QD gedurende zes weken. 8 personen: Digoxin (0,125%) QD gedurende zes weken. 8 personen: Placebo (Vehicle Gel) QD dagelijks gedurende zes weken.
Inschatting van belasting en risico
CLS003 bestaat uit een combinatie van de werkzame stoffen digoxine en
furosemide. Het hartglycoside digoxine en het lisdiureticum furosemide zijn
momenteel op de markt geregistreerde geneesmiddelen voor verschillende
indicaties, b.v. hartfalen / atrium fibrillatie en hypertensie,
respectievelijk. De formuleringen op de markt omvatten orale en parenterale
toedieningsweg die leiden tot een hoge systemische blootstelling aan beide
geneesmiddelen. Bijgevolg is er een enorme hoeveelheid preklinische en
klinische ervaring met deze werkingsmechanismen. Daarom kunnen geneesmiddelen
van deze klasse veilig worden toegediend aan gezonde vrijwilligers en patiënten
in een lokale formulering.
Potentiële gunstige effecten op AK worden in deze studie onderzocht.
Zorgvuldige observatie en medisch management minimaliseren elk geassocieerd
risico in dit onderzoek.
Publiek
Chudoji Awatacho 93
Shimogyo-ku, Kyoto 600-8815
JP
Wetenschappelijk
Chudoji Awatacho 93
Shimogyo-ku, Kyoto 600-8815
JP
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor inschrijving van proefpersonen moet aan de volgende criteria worden
voldaan:
1. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen *18 jaar met een algemene goede
gezondheid (met uitzondering van AK). De gezondheidsstatus wordt geverifieerd
door het ontbreken van bewijs van enige klinische significante actieve of
ongecontroleerde chronische ziekte anders dan AK na een gedetailleerde medische
geschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies,
12-afleidingen ECG, hematologie, bloedchemie, virologie en urineanalyse;
2. Bevestigde klinische AK-diagnose door dermatoloog ( bewezen door biopsie na
einde van studie, in onbehandeld deel met AK)
3. Ten minste 2 plekken in het gezicht van ten minste 25 cm2 (maar bij
voorkeur> 35 cm2) aanwezig bij screening en baseline-bezoek waarbij tenminste 2
AK-laesies zichtbaar zijn in elk veld (bij voorkeur het voorhoofd, de tempel of
de wang)
4. In staat om deel te nemen en bereid om schriftelijke geïnformeerde
toestemming te geven en om te voldoen aan de onderzoeksbeperkingen.
5. Goed kunnen communiceren met de onderzoeker in het Nederlands.
6. Bereid zijn om af te zien van het gebruik van andere huidige producten in
het behandelingsgebied, of verboden medicijnen gedurende de duur van het
onderzoek.
7. Bereid zijn de blootstelling aan de zon aan de betrokken huid te beperken
voor zover dit beroepsmatig mogelijk is.
8. Proefpersonen en hun partners in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve
anticonceptie gebruiken, gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 3
maanden na de laatste dosis.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
In aanmerking komende deelnemers moeten aan geen van de volgende
uitsluitingscriteria voldoen:
1. Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving een behandeling voor
AK in het behandelingsgebied gebruikt of gekregen (inclusief actuele medicatie,
immunosuppressieve of immunomodulerende middelen, fototherapie, orale
retinoïden of andere therapieën voor AK's)
2. Hebben momenteel pathologische relevante huidaandoeningen in het veldgebied
anders dan AK (bijvoorbeeld plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom).
3. Heeft u een bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het
onderzoeksproduct, inclusief digoxine en furosemide.
4. Huidig **gebruik van systemische digoxine of furosemide.
5. Deelname aan een onderzoek naar geneesmiddelen of hulpmiddelen binnen 3
maanden voorafgaand aan screening of meer dan 4 keer per jaar
6. Verlies of bloeddonatie van meer dan 500 ml binnen drie maanden (mannetjes)
of vier maanden (vrouwtjes) voorafgaand aan screening of de intentie om bloed
of bloedproducten te doneren tijdens het onderzoek.
7. Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd zwanger is of borstvoeding geeft of
van plan is zwanger te worden tijdens de studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-000034-36-NL |
| CCMO | NL64613.056.18 |