Albendazol voor het induceren van mucosale heling bij patiënten op anti-TNF monotherapie

Mucosale heling is een belangrijk doel bij de behandeling van de ziekte van
Crohn. Voor het bereiken van mucosale heling spelen type M2 regulatoire en wond
helende macrofagen een belangrijke rol. Patiënten die mucosale heling behaalden
na start met anti-TNF medicijnen toonden een toegenomen aantal M2 macrofagen in
vergelijking met patiënten die niet reageerden. Thiopurines zijn in staat de
anti-TNF gemedieerde inductie van M2 macrofagen nog verder te versterken. De
combinatie anti-TNF met thiopurines is tot op heden de meest effectieve
behandeling voor het behalen van mucosale heling bij de ziekte van Crohn. De
thiopurines moeten echter in ongeveer 25% van de patiënten worden gestopt
omwille van bijwerkingen. In een poging tot het vinden van een alternatief voor
de thiopurines werd een medicijn screen uitgevoerd in het *Target Discovery
Institute* van de Universiteit van Oxford. 1600 FDA-geregistreerde medicijnen
werden gescreend voor hun potentie tot het versterken van de anti-TNF
gemedieerde inductie van M2 macrofagen. Hieruit kwamen naast de te verwachten
medicijnen ook verschillende benzimidazoles naar voren. Preklinisch onderzoek
in toonde vervolgens dat albendazol zowel in vitro als in een IBD muis model
(T-cel transfer model) in staat is de effectiviteit van anti-TNF therapie
significant te verhogen. Albendazol behoort tot de anti-helmintica en heeft een
goed beschreven veiligheidsprofiel. Het zou een nieuwe behandelingsoptie kunnen
zijn voor anti-TNF combinatie therapie bij patienten met de ziekte van Crohn
voor het induceren van mucosale heling.

De veiligheid en effectiviteit vaststellen van het toevoegen van albendazol aan
anti-TNF monotherapie gedurende een periode van 12 weken bij volwassen
patiënten met de ziekte van Crohn met onvolledige mucosale heling.

Dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie. De studie zal bestaan uit drie
fases: een screenings fase (2-4 weken), een interventie fase (12 weken) en een
follow up fase (24 weken) (figuur 1). Nadat 15 patiënten in beide armen de
interventie fase van 12 weken hebben volbracht zal een interim analyse
plaatsvinden die zal worden beoordeeld door een DSMB welke vervolgens op basis
van vooraf bepaalde go/no go regels aanbevelingen zullen doen met betrekking
tot het al dan niet continueren van de trial en eventueel wat betreft
aanpassing van de dosering.
Interventie: Albendazol, gedoseerd op basis van het gewicht en met een maximale
dosering van 800mg/dag, dan wel gematchte placebo gedurende een periode van 12
weken.

110 patienten worden behandeld met albendazol dan wel placebo (1:1) gedurende 12 weken.

We vermoeden dat patiënten aanzienlijk voordeel kunnen hebben van het toevoegen
van albendazol aan anti-TNF monotherapie. Naar aanleiding van de reeds
uitgebreide ervaring met albendazol voor andere indicaties, weten we dat het
een postief veiligheidsprofiel heeft. Echter om een optimale waakzaamheid te
behouden met betrekking tot mogelijk bijwerkingen hebben we verschillende
veiligheidsmaatregelen in acht genomen.
Ten eerste zal er een interim analyse worden uitgevoerd nadat 15 patiënten in
beide armen de interventiefase hebben afgemaakt (week 12). Stop regels, met
primair nadruk op de patient veiligheid en secundair op de werkzaamheid van de
voorgestelde behandeling, zullen van kracht zijn en de aanbevellingen gegeven
door een DSMB leiden.
Ten tweede zullen we herhaaldelijk bloed afnemen bij de proefpersonen om
mogelijke bijwerkingen zoals leverenzym stijgingen vroegtijdig te
identificeren. Er zijn verschillende dosisaanpassingsregels van kracht die bij
een initiële leverenzym stijging voor een dosisreductie zullen zorgen om een
verdere stijging te voorkomen. Indien de leverenzymen verder stijgen zijn er
ook duidelijk stopregels van kracht om 'drug induced liver injury' te
voorkomen. Het afnemen van bloed heeft een verwaarloosbaar risico en een kleine
belasting.
Aan het eind van de studie zullen patiënten een ileocolonoscopie ondergaan in
het kader van deze studie. De scopie wordt uitgevoerd om de endoscopische
ziekte activiteit te beoordelen en daarmee het effect van de interventie.
Tijdens deze endoscopie zullen biopten worden afgenomen om de histologische
ziekte activiteit te kunnen beoordelen en om het aantal M2 macrofagen middels
immunohistochemie te kunnen objectiveren. De procedure zelf in combinatie met
het afnemen van biopten heeft een klein risico op het ontstaan van een bloeding
dan wel een perforatie. Dit werd onderzocht en in de literatuur werd beschreven
dat dit optreedt in minder dan 1:10000 (Yao, M.D., 2009, Gastrointest Endosc)
gevallen. Mocht een dergelijke complicatie ontstaan dan kan dit meestal
endscopisch worden opgelost (middels hemostase/clipping). In zeldzame gevallen
moeten patiënten worden opgenomen in het ziekenhuis al dan niet met chirurgisch
ingrijpen, antibiotica therapie en/of een bloed transfusie.
Tot slot moeten patiënten 3 kwaliteit van leven vragenlijsten invullen en 1
'patient reported outcome' vragenlijst invullen op drie verschillende momenten.
Daarnaast moeten patiënten nog twee economische vragenlijsten invullen op week
12 en week 36. Het invullen van alle 6 vragenlijsten zal ongeveer een half uur
in beslag nemen.