Een fase 2b-uitbreidingsonderzoek ter bepaling van de veiligheid op lange termijn van vedolizumab IV bij pediatrische proefpersonen met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn

Takeda Development Centre Europe Ltd., de sponsor van het onderzoek, betaalt
het onderzoeksziekenhuis en de onderzoeksarts om dit onderzoek uit te voeren.
Ongeveer 80 kinderen van 2-17 jaar oud uit ongeveer 72 onderzoekscentra over de
hele wereld zullen meedoen aan het onderzoek. Ongeveer de helft heeft de ziekte
van Crohn en de andere helft heeft colitis ulcerosa.

Vedolizumab, het onderzoeksgeneesmiddel, is in verschillende regio's
goedgekeurd, waaronder de Verenigde Staten (VS) en de Europese Unie (EU), voor
de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve colitis
ulcerosa of de ziekte van Crohn, die onvoldoende of steeds minder goed op
conventionele behandelingen reageerden of die niet konden verdragen.

Gebruik van vedolizumab door kinderen is niet goedgekeurd door regelgevende
instanties en wordt daarom gezien als een experimenteel middel bij gebruik in
onderzoek. Vedolizumab is nog niet in een wetenschappelijk onderzoek onder
kinderen getest. Vedolizumab wordt ook wel *het onderzoeksgeneesmiddel* genoemd.

Colitis ulcerosa is een aandoening aan de dikke darm en het rectum (het
uiteinde van de dikke darm, waar ontlasting wordt opgeslagen). De aandoening
veroorzaakt de ontsteking van de slijmvlieslaag van de dikke darm en het rectum
en dit kan leiden tot het ontwikkelen van kleine zweertjes. Symptomen van
colitis ulcerosa zijn onder meer terugkerende diarree met soms bloed, maagpijn,
verminderde eetlust, gewichtsverlies en vermoeidheid.

De ziekte van Crohn is een aandoening die delen van het spijsverteringssysteem
kan aantasten, van de mond tot de anus. Vaak worden het einde van de dunne darm
en het begin van de dikke darm hierdoor getroffen. De aandoening veroorzaakt
een ontsteking in deze delen, wat kan leiden tot diarree met soms bloed,
maagpijn, verminderde eetlust, gewichtsverlies, koorts en vermoeidheid. Er
kunnen ook andere problemen optreden, zoals zweren in de mond, huiduitslag,
rode en pijnlijke ogen, zwellingen en gewrichtspijn.

Primaire doelstelling:
• Het bepalen van het veiligheidsprofiel van langetermijnbehandeling met
vedolizumab IV bij pediatrische proefpersonen met CU of CD.

Secundaire doelstellingen:
• Het bepalen van het effect van langetermijnbehandeling met vedolizumab IV op
tijd tot ernstige voorvallen gerelateerd aan inflammatoire darmziekte
(ziekenhuisopnames, operaties en procedures) bij pediatrische proefpersonen met
CU of CD.
• Het onderzoeken van het effect van langetermijnbehandeling met vedolizumab IV
op metingen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij pediatrische
proefpersonen met CU of CD.
• Het bepalen van het effect van langetermijnbehandeling met vedolizumab IV op
groei- en ontwikkelingspatronen bij pediatrische proefpersonen met CU of CD.

Dit is een open-label, fase 2b-uitbreidingsonderzoek op lange termijn waarin
mannelijke en vrouwelijke pediatrische proefpersonen worden ingeschreven met
colitis ulcerosa (CU) of de ziekte van Crohn (CD, Crohn's Disease) en die
intraveneuze (IV) behandeling met vedolizumab kregen toegediend in het fase
2-onderzoek MLN0002-2003 in de leeftijd van 2 tot en met 17 jaar. Om deel te
nemen aan het uitbreidingsonderzoek op lange termijn (OLE, Open-Label
Extension) moeten proefpersonen het onderzoek MLN0002-2003 hebben voltooid en
volgens het oordeel van de onderzoeker dienen ze baat te hebben bij een
voortgezette behandeling met vedolizumab. Het onderzoek zal de veiligheid op
lange termijn beoordelen van vedolizumab toegediend via IV-infuus. Het
onderzoek beoordeelt ook het effect van vedolizumab
IV-behandeling op lange termijn op de tijd tot ernstige aan inflammatoire
darmziekte gerelateerde voorvallen (ziekenhuisopnames, operaties of
procedures), metingen van de gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit, patronen
van groei en ontwikkeling en verkennende werkzaamheidsmetingen.

De geschiktheid wordt bepaald en de geïnformeerde toestemming/pediatrische
instemming wordt verkregen in of na week 14 van het onderzoek MLN0002-2003;
relevante beoordelingen van het bezoek van week 22 (en endoscopie in week 14)
van het onderzoek MLN0002-2003 worden gebruikt als de predosisbeoordelingen
voor dit OLE-onderzoek. Proefpersonen krijgen vedolizumab IV eenmaal elke 8
weken (Q8W) toegediend aan de dosis die werd toegediend in week 14 van het
onderzoek MLN0002-2003. Proefpersonen die ziekteverergering ervaren terwijl ze
de lage dosis ontvangen, kunnen, volgens het oordeel van de onderzoeker, worden
overgeschakeld op de hoge dosis. Na voltooiing van het onderzoek MLN0002-2003
dienen proefpersonen bij wie de dosis wordt verhoogd op basis van gebrek aan
respons, te worden gedoseerd op basis van hun gewicht op het tijdstip van de
ontbrekende respons. Er worden elke 8 weken bloedmonsters verzameld ter
beoordeling van de farmacokinetiek (PK). De aanwezigheid van
anti-vedolizumab-antilichamen (AVA) wordt elke 16 weken beoordeeld. Het
onderzoek omvat een follow-upperiode (laatste veiligheidsbezoek) van 18 weken
en een telefonische follow-up veiligheidsenquête op lange termijn, 6 maanden na
ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, voor alle
proefpersonen, waaronder zij die het onderzoek vroegtijdig verlaten.

Proefpersonen die >=30 kg wegen ontvangen vedolizumab IV 300 mg (hoge dosis) of 150 mg (lage dosis) Q8W. Proefpersonen die <30 kg wegen ontvangen vedolizumab IV 200 mg (hoge dosis) of 100 mg (lage dosis) Q8W.

Alle geneesmiddelen kunnen complicaties en ongewenste bijwerkingen hebben die
op dit moment onbekend zijn. De onderzoeksmedicatie kan risico's met zich
meebrengen voor een ongeboren kind of zuigeling die momenteel niet bekend zijn.
Het is daarom belangrijk om de het hoofdstuk over zwangerschap aandachtig door
te lezen, ook als u een man bent.

Bijwerkingen van vedolizumab
De patient wordt behandeld met vedolizumab (het onderzoeksgeneesmiddel).
Tijdens het onderzoek mag de patient zonder overleg met de onderzoeksarts of
het onderzoekspersoneel geen andere medicatie gebruiken. Dit geldt ook voor
vrij verkrijgbare medicatie, kruidenpreparaten (tabletten, capsules enz.) en
vitaminen. Sinds 19 november 2016 zijn meer dan 4200 volwassen proefpersonen
met ten minste 1 dosis vedolizumab behandeld in klinische onderzoeken; 1832
proefpersonen zijn tenminste 12 maanden lang aan vedolizumab blootgesteld. In
intraveneuze onderzoeken werd vedolizumab tot nu toe goed verdragen.

De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde klinische onderzoeken
(gemeld bij 10%-20% van de volwassen patiënten) zijn onder meer:
verergering van de ziekte van Crohn bij patiënten met de ziekte van Crohn
• verergering van colitis ulcerosa bij patiënten met colitis ulcerosa
• gewone verkoudheid
• hoofdpijn
• gewrichtspijn

Bij meer dan 20% van de proefpersonen die met ten minste 1 dosis vedolizumab
werden behandeld, zijn geen bijwerkingen waargenomen.

Risico's in verband met een endoscopie (flexibele sigmoïdoscopie of
colonoscopie)
Een ileocolonoscopie (ook wel colonoscopie genoemd) of flexibele sigmoïdoscopie
is een onderzoek waarbij de binnenkant van de dikke darm, het rectum wordt
onderzocht; als een ileocolonoscopie wordt uitgevoerd kan bij het onderzoek ook
worden gekeken naar het eerste deel van de dunne darm en naar de dikke darm en
het rectum. Bij het onderzoek wordt een colonoscoop of een flexibele
sigmoïdoscoop gebruikt. Ter voorbereiding moet de patient zijn darmen volledig
reinigen.

De patient krijgt uitgebreide instructies over de voorbereidingen voor het
reinigen. Over het algemeen bestaat de voorbereiding uit het drinken van een
speciale reinigingsvloeistof en/of het gebruik van klysma's (hierbij wordt
vloeistof in het rectum ingespoten) voorafgaande aan het onderzoek. Deze
instructies moeten precies volgens voorschrift worden opgevolgd, anders kan het
onderzoek onbevredigend zijn.

Voorafgaande aan het onderzoek kan de patient een medicijn krijgen om te helpen
ontspannen, of een algemene verdoving. De patient kan wat ongemak ervaren
tijdens het onderzoek. De patient ligt op de linkerzij met zijn knieën
opgetrokken naar zijn borst. De colonoscoop of flexibele sigmoïdoscoop wordt in
de anus ingebracht en onder visueel toezicht voorzichtig in het rectum
geschoven en door de darm heen bewogen. Er wordt lucht ingebracht via de scoop
voor een beter zicht; vloeistof of ontlasting kunnen via suctie verwijderd
worden. De patient kan druk voelen terwijl de scoop binnenin wordt verplaatst.
Na het onderzoek blijft de patient in een observatieruimte tot de effecten van
de toegediende medicatie voldoende zijn uitgewerkt. Winderigheid is nodig en te
verwachten. Een opgeblazen en opgezwollen gevoel is ook gebruikelijk, dit komt
door de lucht die in de darm is gepompt. Meestal duurt dit alleen 30 tot 60
minuten.

Hieronder volgen mogelijke ongemakken of risico's in verband met een
colonoscopie:
• zwaar of blijvend bloeden uit een biopsie of verwijdering van een poliep;
• krampen, pijn, opgeblazen buik;
• peritonitis (ontsteking van de binnenkant van de buik);
• perforatie (een gat) van de darmwand; Als een perforatie optreedt, is
mogelijk een operatie nodig;
• misselijkheid, braken, opgeblazen gevoel of rectale irritatie veroorzaakt
door de voorbereiding op de
darmreiniging;
• bijwerkingen, zoals slaperigheid na een kalmeringsmiddel of pijnstiller.

Risico's in verband met reacties op de infusieplaats (IV-toediening)
Een reactie op de infusieplaats is een plaatselijke reactie die kan optreden
langs de ader of het omliggende gebied waar de medicatie wordt ingespoten.
Symptomen in verband met een reactie op de infusieplaats zijn onder meer
roodheid, gevoeligheid, warmte, jeuk of ongemak. Er kan een extra risico
optreden doordat de medicatie uit het bloedvat lekt waarin het is geïnfuseerd.
Dit kan pijn, blaren en ernstige schade aan de huid veroorzaken. Stel de
onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel meteen op de hoogte als de patient
problemen ondervindt op de infusieplaats.

Risico's in verband met een elektrocardiogram (ecg)
Een elektrocardiogram (ecg) is een test die laat zien hoe het hart werkt. Er
worden tijdelijk kleine, zachte pleisters op verschillende delen van uw lichaam
aangebracht. Tijdens een ecg is er geen sprake van pijn of ongemak, maar de
pleisters kunnen een huidreactie zoals roodheid of jeuk veroorzaken. Als de
pleisters worden verwijderd, kan dit plaatselijke irritatie van de huid en/of
haarverlies veroorzaken, net als bij het verwijderen van een verband.

Risico's in verband met bloedafname
Tijdens de afname van bloedmonsters kan de patient pijn en/of blauwe plekken op
de injectieplaats krijgen. Er kunnen overmatige bloedingen, stolsels en
infecties op de injectieplaats optreden, maar dit gebeurt zelden.
Tijdens of vlak na het afnemen van bloed kunt de patient ook een licht gevoel
in zijn hoofd krijgen en/of flauwvallen.

Bijwerkingen van vedolizumab
Andere bijwerkingen, gemeld bij 2-9% van de patiënten, zijn onder meer:
• misselijkheid
• koorts
• maagpijn
• infectie van de bovenste luchtwegen
• moeheid
• braken
• laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede)
• hoesten
• rugpijn
• bronchitis
• griep
• urineweginfectie
• duizeligheid
• diarree
• sinusinfectie
• griepachtige ziekte
• uitslag
• zere keel
• jeuk
• opgezwollen enkels
• pijn in armen of benen
• buikgriep
• een ontstoken holte met pus bij de anus of het rectum (anaal abces)
• klein gangetje dat een ontstoken klier in de anus verbindt met een opening in
de huid rondom de anus (anale fistel)

Aangezien veel van deze symptomen vaak gemeld worden bij patiënten met colitis
ulcerosa of de ziekte van Crohn, is het onduidelijk welke symptomen verband
houden met vedolizumab, welke verband houden met een onderliggende ziekte, en
welke toevallig zijn opgetreden. Het is niet bekend of de bijwerkingen die bij
volwassenen worden gezien hetzelfde zullen zijn als die bij kinderen.

Naast de hierboven vermelde risico's kunnen vedolizumab en de
onderzoeksprocedures onbekende risico's met zich meedragen. Er bestaat altijd
de mogelijkheid om een bijwerking te krijgen die nog niet bekend is of niet
verwacht wordt. Het is belangrijk dat u alle symptomen en gezondheidsproblemen
meldt aan de onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel, ongeacht of de patient
nu denkt dat deze problemen wel of geen verband houden met het
onderzoeksgeneesmiddel. De patient wordt gecontroleerd op bijwerkingen en de
onderzoeksarts kan besluiten dat de patient voor zijn eigen veiligheid uit het
onderzoek moet worden gehaald.

Net als bij elk geneesmiddel kunnen er allergische reacties optreden. Als de
patient een hele erge allergische reactie krijgt, kan de patient overlijden.
Wat kan gebeuren bij een allergische reactie:
• huiduitslag (rood worden of blaarvorming van de huid)
• moeite met ademhaling
• een piepende ademhaling
• plotselinge daling van de bloeddruk
• zwelling rond de mond, keel of ogen
• snelle polsslag
• zweten

De onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel moet onmiddellijk worden ingelicht
als de patient tijdens het onderzoek deze of andere bijwerkingen krijgt. De
onderzoeksarts en het team zijn op allergische reacties voorbereid en kunnen de
patient behandelen als de patient er een krijgt.

Mogelijk loopt de patient een grotere kans op een infectie, heeft de patient
moeite met het bestrijden van een infectie of kan een oude infectie terugkomen.
Er zijn ernstige infecties opgetreden. De patient wordt gecontroleerd op
infecties en zo nodig behandeld. Breng de patient zijn onderzoeksarts op de
hoogte als de patient momenteel een van de volgende tekenen of symptomen hebt
(mogelijk veroorzaakt door een ernstige infectie) of als de patient deze
onlangs heeft gehad:
• een plotselinge verandering van het bewustzijnsniveau
• hoge of lage temperatuur (>38,5 of <36°C)
• snelle hartslag
• moeilijke of snelle ademhaling
• flauwvallen of een flauw gevoel
• slaperigheid of moeilijk wakker te krijgen
• ongebruikelijke prikkelbaarheid
• slecht eten of drinken
• aanval (stuipen)
• plotselinge of drastische toename van pijn

De behandeling met vedolizumab kan een reactivering van een oude infectie,
zoals tuberculose (tbc) veroorzaken. De onderzoeksarts moet op de hoogte worden
gebracht als de patient ooit tbc hebt gehad of hiervoor behandeld bent.

Patiënten met een langdurige ontsteking van de dikke darm vanwege colitis
ulcerosa of de ziekte van Crohn lopen een verhoogd risico op darmkanker, en
sommige geneesmiddelen die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van
colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn kunnen het risico op bepaalde kankers
verhogen. Bij minder dan 1% van de patiënten die vedolizumab kregen als
onderdeel van de onderzoeken naar colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn is
kanker (waaronder darmkanker) vastgesteld. Het is ook niet bekend of de
voorvallen van kanker toevallig optraden of dat vedolizumab eraan bijdroeg.

Zoals hierboven vermeld, zijn er geen gevallen van progressieve multifocale
leukoencefalopatie (PML) gemeld bij mensen die vedolizumab kregen. Er is
momenteel niet voldoende informatie om te weten of vedolizumab het risico op
PML verhoogt. Een risico op PML kan daarom niet worden uitgesloten. PML wordt
veroorzaakt door het JC-virus (John Cunningham-virus) dat de hersenen kan
infecteren. Veel mensen zijn drager van het virus maar worden niet ziek door
PML. PML treedt meestal op bij mensen met een verzwakt immuunsysteem en een
verminderd vermogen tot het bestrijden van infecties. PML leidt meestal tot
overlijden of ernstige invaliditeit. Er bestaat geen bewezen behandeling,
preventie of remedie voor PML. Tijdens dit onderzoek wordt u gecontroleerd om
te zien of de patient symptomen van PML hebt. De patient wordt ingelicht over
de symptomen van PML. Als de patient een van deze symptomen hebt, moet de
patient deze onmiddellijk aan de onderzoeksarts melden. De onderzoeksarts zal
klaar staan om de patient te testen en om de patient zo nodig naar een
specialist te sturen voor aanvullende testen. De specialist kan een hersenscan
(MRI genaamd) aanvragen en kan een lumbaalpunctie uitvoeren.

Er is sprake geweest van overlijden bij patiënten die hebben deelgenomen aan
klinische onderzoeken naar vedolizumab. Deze gevallen zijn door een
onafhankelijke commissie, die toezicht houdt op de veiligheid van deze
patiëntonderzoeken, onderzocht. Er is geconcludeerd dat deze gevallen niet zijn
veroorzaakt door vedolizumab. De commissie heeft geen wijzigingen in het
toezicht op de onderzoeken aanbevolen.