Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase II-onderzoek met parallelle groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van MTAU9937A bij patiënten met milde cognitieve stoornissen tot een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer (AD * Alzheimer's disease) is de meest voorkomende
oorzaak van dementie en komt naar schatting voor bij 4,5 miljoen mensen in de
Verenigde Staten en 26,6 miljoen wereldwijd. De ziekte wordt pathologisch
gekenmerkt door de ophoping in de hersenschors van extracellulaire plaques met
amyloïd-* (A*)-eiwit en intracellulaire neurofibrillaire kluwens met aggregaten
van het microtubuli-geassocieerde eiwit tau. Het stellen van de diagnose
gebeurt op basis van klinische beoordeling van de neurologische en
neuropsychiatrische tekenen en symptomen van AD en door uitsluiting van andere
oorzaken van cognitieve disfunctie. AD wordt vaak ingedeeld in preklinische,
prodromale, lichte, matige en ernstige stadia op basis van de aanwezigheid en
ernst van klinisch relevant functioneel en/of cognitief verval, en om de
categorisering te faciliteren wordt vaak gebruikgemaakt van globale maten,
zoals de klinische dementiescore (CDR * Clinical Dementia Rating; Morris 1993)
of de 'Mini-Mental State Examination' (MMSE; Folstein et al. 1975).
De afzetting van extracellulaire amyloïdplaques en intracellulaire
tau-aggregaten in de
hersenen zijn de typerende pathologische verschijnselen bij AD, en zijn voor
het eerst gerapporteerd door Alois Alzheimer in 1906. MTAU9937A is een
monoklonaal pan-tau IgG4-antilichaam dat mogelijk gebruikt kan worden voor de
behandeling van
tauopathieën (waaronder AD en primaire tauopathieën). MTAU9937A is ontworpen om
te binden aan alle extracellulaire isovormen van tau en deze te onderscheppen,
om zo de verspreiding tussen naburige cellen en de propagatie van de toxiciteit
en pathologie door tau over de corticale en subcorticale netwerken te stoppen
of af te remmen.
MTAU9937A is een potentieel nieuw therapeuticum voor de behandeling van AD.
Bestaande therapieën voor AD leveren slechts een bescheiden symptomatisch
voordeel op en slagen er niet in de progressie van het onderliggende
neurodegeneratieve proces af te remmen. Er bestaat daarom een aanzienlijke
onvervulde medische behoefte onder patiënten met AD; MTAU9937A kan mogelijk in
die behoefte voorzien doordat het gericht is tegen een van de belangrijkste
pathologische eiwitten die naar men denkt de onderliggende oorzaak vormt van
het degeneratieve proces. Onderzoek GN39763 is een 'proof of concept'-onderzoek
waarin gebruik wordt gemaakt van de beoordeling van de klinische uitkomsten
(COA's, clinical outcome assessments), een nieuwe beeldvormingstechnologie voor
de visualisatie van tau, en andere biomarkers, voor het toetsen van de
hypothese dat toediening van MTAU9937A aan patiënten met AD leidt tot een
betere klinische uitkomst en dat het de verspreiding van tau tussen naburige
cellen en de propagatie van de door tau veroorzaakte pathologie in de hersenen
zal stoppen of afremmen.

In dit onderzoek zullen de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en
farmacodynamiek van MTAU9937A worden onderzocht bij patiënten met een
prodromaal of licht stadium van de ziekte van Alzheimer (AD, Alzheimer's
disease) in de leeftijd van 50*80 jaar, die amyloïd-positief zijn bevonden door
middel van liquoronderzoek of amyloïd PET-scan (positron-emissietomografie). De
werkzaamheidsdoelstelling is het beoordelen van de werkzaamheid van MTAU9937A
in vergelijking met placebo. De veiligheidsdoelstelling is het beoordelen van
de veiligheid en verdraagbaarheid van MTAU9937A in vergelijking met placebo.

In dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase II-onderzoek
met parallelle groepen zullen de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid,
farmacokinetiek en farmacodynamiek van MTAU9937A worden onderzocht bij
patiënten met prodromale AD (pAD) tot lichte AD (mAD * Engels: mild AD).
Het onderzoek bestaat uit een keuringsperiode, een dubbelblinde
behandelingsperiode, een facultatieve open-label uitbreidingsperiode (OLE,
open-label extension) en een vervolgperiode ten behoeve van de veiligheid. In
de dubbelblinde behandelingsperiode vindt tevens een uitgebreid bezoek voor de
nulmeting plaats (maximaal 15 dagen), na randomisatie en vóór het starten van
de behandeling met het onderzoeksmiddel. Het onderzoeksmiddel (MTAU9937A of
placebo) zal tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode intraveneus worden
toegediend, en tijdens de facultatieve OLE-periode zal MTAU9937A intraveneus
worden toegediend. Toediening van het onderzoeksmiddel vindt voor de eerste
drie doses van de dubbelblinde behandelingsperiode om de 2 weken plaats (Q2W)
en daarna in de dubbelblinde behandelingsperiode om de 4 weken (Q4W). Tijdens
de OLE-periode wordt MTAU9937A Q4W toegediend. Onder 'onderzoeksbehandeling'
wordt verstaan het onderzoeksmiddel plus het radioligand dat gebruikt wordt bij
het maken van PET-scans ([18F] Genentech tau probe 1 (GTP1) voor
tau-PET-beeldvorming en de amyloïd-radioligand voor amyloïd PET-beeldvorming).
Patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van drie behandelingsgroepen
met i.v. toediening van het actieve onderzoeksmiddel (1500 mg, 4500 mg of 8100
mg MTAU9937A) of aan een behandelingsgroep met i.v. toediening van placebo in
een verhouding van 2:3:2:3 (1500 mg: 4500 mg: 8100 mg: placebo). Alle patiënten
die deelnemen aan de open-label uitbreidingsperiode krijgen MTAU9937A 4500 mg
i.v. Voor een evenwichtige verdeling van de dementiestatus en de APOE-status
over de behandelingsgroepen wordt de randomisatie gestratificeerd naar
dementiestatus (pAD vs. mAD) en APOE-status (ApoE4+ vs. ApoE4*). Om te zorgen
dat elke diagnostische groep voldoende vertegenwoordigd is, kan de
opdrachtgever het percentage patiënten met pAD en mAD in het onderzoek actief
sturen (bijv. niet meer dan ongeveer 80% van één categorie).
De patiënten worden geselecteerd op basis van de klinische diagnose
'waarschijnlijke AD' (volgens de diagnostische criteria en richtlijnen voor AD
van het National Institute on Aging/Alzheimer*s Association (NIA-AA)) of pAD
(volgens de diagnostische criteria en richtlijnen voor AD van het NIA-AA).
Onder pAD wordt in dit protocol verstaan een klinische diagnose 'milde
cognitieve stoornis' (MCI, mild cognitive impairment) door AD, in combinatie
met aanwijzingen voor cerebrale amyloïdose. Voor elke patiënt dient de
klinische diagnose gestaafd te worden door informatie op een zogenaamd
Diagnostic Verification Form (DVF), een formulier ter verificatie van de
diagnose dat door de opdrachtgever of een door de opdrachtgever gemachtigde
vertegenwoordiger moet worden beoordeeld en goedgekeurd. Om in aanmerking te
komen voor deelname moeten patiënten aan het begin van de keuring 50*80 jaar
oud zijn, voldoen aan de diagnostische criteria voor MCI of waarschijnlijke
AD-dementie, en aanwijzingen vertonen voor cerebrale amyloïdose bij
liquoranalyse (patiënten ingeschreven op basis van liquoronderzoek) of een
positieve amyloïd PET-scan hebben tijdens kwalitatief beeldvormend onderzoek
(patiënten ingeschreven op basis van PET-onderzoek). De keuze voor
liquoronderzoek dan wel PET-onderzoek voor het vaststellen van cerebrale
amyloïdose dient te worden gemaakt op basis van de mogelijkheden van de
betreffende locatie en/of de voorkeur van de betreffende patiënt. Indien een
patiënt amyloïd-negatief is op basis van één van de twee onderzoeksmethoden
(liquoronderzoek of amyloïd PET-scan), dan mag de patiënt tijdens de keuring
desgewenst door middel van de andere methode worden onderzocht; amyloïd-
positiviteit door middel van
een van beide methoden, ongeacht welke, is voldoende om in aanmerking te komen
voor deelname.
In het kader van het veiligheidstoezicht op patiënten zullen de opdrachtgever
en een gedeblindeerde onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (iDMC,
independent Data Monitoring Committee) op regelmatige basis de incidentie en
aard beoordelen van ongewenste voorvallen, ernstige ongewenste voorvallen,
ongewenste voorvallen van bijzonder belang, antwoorden op de Columbia-Suicide
Severity Rating Scale (C-SSRS) en afwijkingen op standaard bloedonderzoeken in
het kader van de veiligheid, ECG's en MRI-scans (magnetische resonantie
beeldvorming). Bij alle patiënten zullen bloedmonsters worden afgenomen ter
bepaling van de farmacokinetiek en voor het meten van antilichamen gericht
tegen MTAU9937A en andere bestanddelen van het geneesmiddelproduct. Patiënten
moeten ten tijde van de keuring een score * 20 punten hebben op de 'Mini-Mental
State Examination' (MMSE) en een totale klinische dementiescore (CDR-GS,
Clinical Dementia Rating*Global Score) van 0,5 of 1,0. Ter bevestiging van een
geobjectiveerde stoornis van het geheugen moeten patiënten ten tijde van de
keuring ook een score * 85 hebben op de index voor uitgestelde reproductie
(Delayed Recall Index) van de Repeatable Battery for the Assessment of
Neuropsychological Status (RBANS). Bij alle patiënten moet een nulmeting en een
longitudinale beoordeling van tau-gerelateerde biomarkers worden uitgevoerd.
Indien voor een patiënt PET-onderzoek met behulp van [18F]GTP1 beschikbaar is,
afhankelijk van de beschikbaarheid van PET-onderzoek met [18F]GTP1 op de
betreffende locatie en de afwezigheid van lokale beperkingen aangaande
dergelijk beeldvormend onderzoek, moet bij de betreffende patiënt PET-onderzoek
met behulp van [18F]GTP1 worden uitgevoerd ter beoordeling van tau-gerelateerde
biomarkers. PET-scans met [18F]GTP1 worden tijdens de dubbelblinde
behandelingsperiode uitgevoerd tijdens het
bezoek voor de nulmeting (na randomisatie), in week 49 en in week 73; bij
patiënten die daarna verdergaan met de facultatieve OLE-periode moet ook in
week 169 een PET-scan met [18F]GTP1 worden gemaakt. Daarnaast wordt het
aangemoedigd bij patiënten bij wie PET-onderzoek met [18F]GTP1 plaatsvindt, ook
een facultatieve afname van liquor te verrichten bij de nulmeting en op
tijdpunten na de nulmeting. Op locaties waar PET-onderzoek met [18F]GTP1 niet
beschikbaar is, of waar wegens lokale voorschriften PET-onderzoek met [18F]GTP1
niet is toegestaan, moet bij patiënten tijdens de dubbelblinde
behandelingsperiode door middel van een lumbale punctie liquor worden afgenomen
tijdens de nulmeting, in week 49, en in week 73; patiënten die daarna
verdergaan met de facultatieve OLE-periode worden aangemoedigd een lumbale
punctie te ondergaan in week 169. Als er tijdens de keuring een lumbale punctie
is verricht om te bepalen of de patiënt amyloïd-positief is, wordt de liquor
uit deze lumbale punctie gebruikt voor de nulmeting; zo niet, dan moet er
tijdens het bezoek voor de nulmeting (na randomisatie) een lumbale punctie
worden verricht.

Het onderzoeksmiddel (MTAU9937A of placebo) zal tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode intraveneus worden toegediend, en tijdens de facultatieve OLE-periode zal MTAU9937A intraveneus worden toegediend. Toediening van het onderzoeksmiddel vindt voor de eerste drie doses van de dubbelblinde behandelingsperiode om de 2 weken plaats (Q2W) en daarna in de dubbelblinde behandelingsperiode om de 4 weken (Q4W). Patiënten krijgen 1500 mg, 4500 mg of 8100 mg MTAU9937A i.v. of een placebo i.v. In de OLE-periode wordt MTAU9937A Q4W toegediend. Alle patiënten die deelnemen aan de OLE-periode krijgen MTAU9937A 4500 mg i.v. Voor tau-PET-beeldvorming en amyloïd PET-beeldvorming zal gebruik worden gemaakt van respectievelijk [18F]GTP1 en amyloïd-radioligand. Voor iedere procedure waarbij PET-onderzoek plaatsvindt, wordt voorafgaand aan de PET-scan één enkele dosis van het betreffende radioligand geïnjecteerd.

Bestaande therapieën voor AD leveren slechts een bescheiden symptomatisch
voordeel op en slagen er niet in de progressie van het onderliggende
neurodegeneratieve proces af te remmen. Er bestaat daarom een aanzienlijke
onvervulde medische behoefte onder patiënten met AD; MTAU9937A kan mogelijk in
die behoefte voorzien doordat het gericht is tegen een van de belangrijkste
pathologische eiwitten die naar men denkt de onderliggende oorzaak vormt van
het degeneratieve proces.

Monoklonale antilichamen zoals MTAU9937A gaan in klinische onderzoeken soms
gepaard met een immuunrespons, zoals overgevoeligheid of op overgevoeligheid
lijkende reacties, waaronder ernstige anafylactische reacties. De
onderzoekslocaties zullen voorbereid zijn op het behandelen van eventuele
overgevoeligheid of op overgevoeligheid lijkende voorvallen. Er zijn meldingen
van afwijkingen bij neuroimaging geassocieerd met het experimenteel gebruik van
immunotherapie gericht tegen het A*-peptide, die naar men denkt afspiegelingen
zijn van vasogeen hersenoedeem en microbloeding, mogelijk door een interactie
van het experimentele geneesmiddel met A* dat in of rond bloedvaten wordt
afgezet en dat een immuunrespons opwekt. Symptomen die gemeld zijn bij
dergelijke afwijkingen bij beeldvormend onderzoek zijn onder andere hoofdpijn,
verslechtering van de cognitieve functie, veranderde staat van bewustzijn,
convulsies, wankelheid en braken.
Antigeneesmiddelantilichamen(ADA's) tegen MTAU9937A bij mensen kunnen gepaard
gaan met veranderingen in de blootstelling aan MTAU9937A, een verminderde
werkzaamheid van de behandeling of verschijnselen die verband houden met de
veiligheid, zoals overgevoeligheidsreacties. Er waren geen aanwijzingen voor de
ontwikkeling van ADA's tijdens de behandeling in het lopende fase I-onderzoek
(GN39058). De immunogeniteit in mensen zal worden beoordeeld aan de hand van
gevalideerde immunoassays en door vergelijking van de incidentie van ADA's na
de behandeling ten opzichte van de prevalentie bij de nulmeting. De
onderzoekslocatie zal voorbereid zijn op het behandelen van eventuele gevallen
van overgevoeligheid.