Een fase 1/2 open label, bewijs van concept studie om de verdraagbaarheid en veiligheid van behandeling met recombinant humaan C1 remmer (conestat alfa) in patienten met pre-eclampsia te bestuderen.

Pre-eclampsie (PE) is een regelmatig voorkomende aandoening van de
zwangerschap. Het begint in het tweede of derde trimester van de zwangerschap
en de eerste symptomen zijn hypertensie, proteïnurie en oedeem. De symptomen
van PE kunnen snel verergeren en, als ze niet worden behandeld, mogelijk fataal
voor de moeder en het kind zijn. Er is geen behandeling die PE kan genezen.
Zelfs wanneer de symptomen worden behandeld, wordt PE geassocieerd met een
significant verhoogde foetale en maternale morbiditeit. Momenteel is de enige
remedie het vroegtijdig opwekken van de geboorte.

C1-esteraseremmer (C1INH) is een belangrijk regulerend eiwit dat verschillende
ontstekingscascades reguleert. Het reguleert de complement- en contactsystemen
en via deze routes speelt C1INH een belangrijke rol bij het beperken van
ontstekingsreacties en weefselschade. PE heeft mogelijk te maken met een
reactie van het moederlijk afweersysteem tegen de placenta. C1INH kan mogelijk
invloed hebben op deze reactie en daarom willen we in deze studie de hypothese
testen of C1INH van invloed kan zijn op het PE proces. De huidige studie is
bedoeld om de verdraagbaarheid en veiligheid van recombinante humaan
C1-esteraseremmer (rhC1INH - conestat alfa) bij de patiënt met PE te evalueren
en verder de werkzaamheid van een dergelijke behandeling te onderzoeken.

Primair:
Om de verdraagbaarheid en veiligheid van de behandeling met rhC1INH (conestat
alfa) te evalueren bovenop de gebruikelijke behandeling voor proefpersonen met
pre-eclampsie.

Secundair:
Om de werkzaamheid van de behandeling met rhC1INH (conestat alfa) te beoordelen
bovenop de gebruikelijke behandeling voor proefpersonen met pre-eclampsie.

Dit is een open label, bewijs-van-concept studie waarin proefpersonen met PE
tussen 27-34 weken zwangerschap met rhC1INH (conestat alfa) worden behandeld.
Het onderzoek zal bestaan **uit een screeningbezoek, een inclusie bezoek, een
behandelingsperiode met twee maal per week een behandeling en een vervolg
bezoek.

Proefpersonen die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor de behandeling van PE
worden gevraagd om deel te nemen aan het onderzoek.

Proefpersonen die akkoord zijn met deelname en een toestemmingsformulier hebben
getekend starten met het screenings bezoek. Tijdens dit bezoek beoordeelt de
onderzoeker of de proefpersoon voldoet aan criteria om aan het onderzoek deel
te kunnen nemen, wordt een lichamelijk onderzoek verricht en worden bloeddruk
en pols gemeten. Medische voorgeschiedenis, medicijnen gebruik en demografische
gegevens worden verzameld. Als de proefpersoon geschikt is om deel te nemen aan
het onderzoek wordt het inclusie bezoek gepland of deze kan op dezelfde dag
worden gedaan. Als het inclusie bezoek op dezelfde dag plaatsvindt hoeven de
procedures van het screeningsbezoek niet herhaald te worden.

Tijdens het inclusie bezoek worden urine- en bloed monsters verzameld voor
bepaling van baseline veiligheid en immunologie parameters. Er wordt een
lichamelijk onderzoek verricht en bloeddruk en pols worden gemeten. Verder
wordt er een echo en een echocardiografie gemaakt en een cardiotocografie
(CTG). De eerste studie medicatie wordt toegediend (rhC1INH 50 U/kg met een
maximum van 4200 U) en de proefpersoon wordt tenminste twee uur nauwkeurig
geobserveerd voor eventuele bijwerkingen. In die tijd worden bloedmonsters
afgenomen om het farmacokinetisch profiel van rhC1INH in deze proefpersonen
populatie te bepalen.

De eerste twee proefpersonen krijgen gedurende twee weken tweemaal per week een
behandeling. De volgende proefpersonen zullen tweemaal per week een behandeling
krijgen, tot aan de bevalling (spontaan, ingeleid of [geplande] keizersnede).
Zes weken na de bevalling vindt één vervolg bezoek plaats. Daarom zal het
aantal studiebezoeken per proefpersoon verschillen.

Bij elk behandelingsbezoek worden bloeddruk en pols gemeten, proefpersonen
zullen worden gevraagd naar eventuele bijwerkingen en veranderingen in
medicatiegebruik en zij krijgen de studie medicatie. Ze zullen gedurende het
hele onderzoek worden gecontroleerd op HELLP-syndroom, eclampsie, placenta
abruptie en gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC).

Bij elke behandeling, of vaker indien nodig, zullen een doppler-echografie en
CTG worden uitgevoerd. Voor de eerste twee patiënten zal de CTG dagelijks
worden uitgevoerd. Na vier weken van behandelingen wordt een echocardiografie
uitgevoerd.

Proefpersonen blijven tenminste één uur na toediening van de studie medicatie
onder observatie om te monitoren voor eventuele bijwerkingen of klachten.

Elke week (eenmaal per twee behandelingen) wordt lichamelijk onderzoek
verricht, urine- en bloedmonsters afgenomen voor veiligheid en immunologie
parameters.

Na de bevalling (spontaan, ingeleid of [geplande] keizersnede) , zal de
gezondheid van de baby en de moeder worden beoordeeld en eventuele afwijkingen,
neonatale complicaties of bijwerkingen worden verzameld. Een navelstreng
bloedmonster wordt genomen voor het meten van complement activering en
ontsteking. Een monster van de placenta zal worden genomen voor het meten van
ontsteking en complementactivering. Bloed- en urine monsters worden afgenomen.
Binnen vier dagen zal een echocardiografie van de baby worden gemaakt.

Eén vervolgbezoek wordt gepland, 6 weken (+/- 3 dagen) na de bevalling. Tijdens
dit vervolgbezoek wordt lichamelijk onderzoek uitgevoerd en wordt pols en
bloeddruk gemeten. De gezondheid van zowel de moeder als de baby zal worden
beoordeeld, eventuele bijwerkingen verzameld, ziekenhuisopname en veranderingen
in het gebruik van medicijnen wordt geregistreerd. Ook wordt een
echocardiografie van de baby gemaakt.

Proefpersonen die stoppen met het onderzoek voor de bevalling, zullen worden
gevraagd om zo snel mogelijk na het besluit tot stoppen nog voor een studie
bezoek te komen.

Tweemaal per week open label intraveneuze behandeling met rhC1INH (conestat alfa) 50 U/kg (op basis van het lichaamsgewicht aan het begin van de behandeling) tot een maximum van 4200 U bovenop de gebruikelijke behandeling voor PE.

Er zijn geen behandelingen beschikbaar die PE kunnen genezen. De gebruikelijke
behandeling voor PE richt zich op het verlagen van de bloeddruk en verlichten
van de klachten. De behandeling kan ook bestaan uit het vroegtijdig opwekken
van de bevalling. In dit onderzoek krijgen alle proefpersonen de gebruikelijke
behandeling en de studie medicatie (rhC1INH - conestat alfa). Alle
proefpersonen zullen tijdens het onderzoek zijn opgenomen in het ziekenhuis.

Er zal een onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board (DSMB) worden
opgericht om gedurende het onderzoek voordurend de studie data te monitoren, om
zo de veiligheid van de proefpersonen te waarborgen. De DSMB houdt ook toezicht
op de uitvoering van het onderzoek, de rekrutering van proefpersonen voor het
onderzoek en de kwaliteit van de verzamelde gegevens. De DSMB overziet ook
externe factoren buiten de studie, zoals wetenschappelijke of therapeutische
ontwikkelingen die van invloed kunnen zijn op de veiligheid van de deelnemers
of de ethische uitvoerbaarheid van het onderzoek. Nadat de eerste twee
proefpersonen de studie hebben voltooid zal de veiligheid geëvalueerd worden.
Als er geen zorgen over de veiligheid zijn zullen de volgende proefpersonen
geïncludeerd worden. Formele vergaderingen vinden daarna plaats nadat 5, 10 en
15 proefpersonen de studie voltooid hebben. Daarnaast kunnen er ad-hoc
vergaderingen worden gepland om eventuele urgente veiligheidsrisico's te
evalueren. Na deze vergaderingen zal de DSMB aanbevelingen doen om het
onderzoek voort te zetten, door te gaan met aanpassingen of te beëindigen.
Aanvullende details over de DSMB zullen worden vastgelegd in de DSMB charter.
In de DSMB zullen een pediatrisch cardioloog, pediatrisch immunologen, een
statisticus en een arts die gespecialiseerd is in verloskunde en gyneacologie
plaatsnemen.

C1INH is een plasma-glycoproteïne dat van nature voorkomt in het menselijk
lichaam. De recombinante menselijke C1-remmer heeft een identieke
aminozuursequentie voor de menselijke C1INH en het is bewezen veilig en
effectief te zijn voor de behandeling van acute angio-oedeemaanvallen bij
patiënten met erfelijk angio-oedeem (HAE) in een equivalente dosis. Het is
goedgekeurd voor de behandeling van acute HAE-aanvallen bij volwassen en
adolescente patiënten in Europa en de Verenigde Staten van Amerika (VS), en
voor volwassenen in Zuid-Korea en Israël.

Na het samenstellen van de meest recente PSUR (Data lock point 29 oktober 2018)
voor conestat alfa (indicatie: behandeling van acute aanvallen van angio-oedeem
bij volwassenen en adolescenten met erfelijk angio-oedeem als gevolg van
C1-esteraseremmerdeficiëntie), kan Pharming nu bevestigen dat cumulatief 268
patiënten zijn blootgesteld aan conestat alfa in het klinische programma.
Ongeveer 2400 patiënten hebben conestat alfa commercieel voorgeschreven
gekregen met meer dan 93.600 post-marketing doses toegediend zonder enige
wijziging in het risico-batenprofiel.
51 meldingen zijn gedaan met betrekking tot het gebruik van conestat alfa
tijdens zwangerschap of borstvoeding.
Uit de evaluatie van deze nieuwe informatie zijn geen belangrijke risico's voor
de moeder of de baby naar voren gekomen met betrekking tot het gebruik van
conestat alfa tijdens zwangerschap of borstvoeding.

Proefpersonen die met rhC1INH (conestat alfa) worden behandeld lopen het risico
op een locale of systemische allergische reactie. Proefpersonen met een
medische voorgeschiedenis van allergie voor konijnen of van konijn afgeleide
producten, zoals rhC1INH (conestat alfa), zijn uitgesloten van deelname.
Om het risico op allergische reacties op rhC1INH (conestat alfa) te
minimaliseren, zullen proefpersonen die met rhC1INH (conestat alfa) worden
behandeld, worden gecontroleerd op symptomen die duiden op een allergische
reactie. Alle studie medicatie zal in het ziekenhuis worden toegediend en alle
proefpersonen zullen tenminste 2 uur na toediening van de eerste studie
medicatie geobserveerd worden. Voor de volgende injecties met studie medicatie
worden de proefpersonen tenminste 1 uur geobserveerd.

Tijdens het onderzoek kan er nieuwe informatie beschikbaar komen die de
voortzetting van het onderzoek beïnvloed. De sponsor en de onafhankelijke DSMB
zal daarom de verzamelde data van de proefpresonen gedurende het onderzoek
monitoren en evalueren om zo de veiligheid van de deelnemers te waarborgen.