Een open-label, multicenter, klinisch fase I/II-onderzoek naar VXM01 in combinatie met avelumab bij patiënten met progressief glioblastoom na reguliere behandeling, met of zonder tweede operatie.

VXM01 is een experimenteel oraal immuuntherapeutisch genoverdrachtproduct bij
kanker. Het bestaat uit een plasmide-DNA, pVAX10.VR2-1, die een
expressiecassette codeert voor de humane vasculaire endotheliale
groeifactorreceptor 2 (VEGFR-2). Dit DNA wordt na orale toediening aan de
patiënt afgegeven door een levende verzwakte bacterie (Salmonella enterica
subsp. enterica Serovar Typhi Strain Ty21a) die als levende drager dient. De
biologische activiteit van VXM01 is als volgt:
1. Oraal toegediende Salmonellae die de expressieplasmide draagt komt in de
gastheer via M-cellen in de darm. Na transcytose worden de bacteriën opgenomen
door fagocytische cellen zoals macrofagen en dendritische cellen.
2. De expressieplasmiden worden afgegeven na overdracht van de plasmiden in het
cytosol, hetzij via een specifiek transportsysteem of door endosomale lekkage.
3. De vector komt in de celkern en wordt getranscribeerd, wat tot
antigeenexpressie in het cytosol van de gastheercel leidt. Geïnfecteerde
macrofagen gaan in apoptose en worden door dendritische bystandercellen
opgenomen die antigenen van apoptotisch materiaal op MHC-I aanbieden.
4. Deze geactiveerde antigeenaanbiedende cellen induceren VEGFR-2-specifieke
cytotoxische CD8+ T-cellen die vervolgens op de VEGFR-2-vormende cellen van de
tumorvasculatuur of de tumor zelf aangrijpen.
5. Door op de tumorvasculatuur aan te grijpen, veroorzaakt VXM01 antiangiogene
effecten. Bij proefpersonen die VEGFR-2 op de tumorcellen vormen, dient VEGFR-2
als tumorgeassocieerd antigeen.
Resultaten uit eerdere en lopende klinische studies met VXM01 gaven een
aanvaardbaar veiligheidsprofiel te zien. Behandeling met VXM01 gaf duidelijke
anti-VEGFR-2-specifieke T-cel-immuunreacties bij proefpersonen, vooral na
toediening van boosterimmunisaties. Deze immuunreacties gingen gepaard met
veranderingen in de farmacodynamische biomarkers, wat wijst op antiangiogene
activiteit van VXM01. Langdurige algehele overleving ging gepaard met een
immuunreactie op VXM01.
Op basis van de farmacodynamische effecten van VXM01 en avelumab valt een
synergistische activiteit van beide middelen te verwachten. VXM01 blijkt
doelwitspecifieke CD8+ T-cellen bij dieren en proefpersonen met kanker te
induceren. In de klinische studie VXM01-02-DE zijn signalen waargenomen die
wijzen op een gunstig effect van de behandeling bij proefpersonen die aan
recidiverend glioblastoom met VXM01 lijden. Het effect was met name zichtbaar
bij proefpersonen met een hoge concentratie van het doelwitantigeen VEGFR-2 in
de tumor. Het aantal infiltrerende T-cellen in het uit de heroperatie verkregen
tumorweefsel was hoger dan in de primaire tumor.
Met een effect zowel op het niveau van binding van APC aan T-cellen en in het
T-celcompartiment van de tumorcel verhoogt avelumab het aantal CD8+PD-1+
T-cellen en de CD8+ effector geheugen T (TEM)-cellen en geeft
antitumor-T-cellen als gevolg van immuunsuppressie af door blokkering van de
interactie tussen PD-1/PD-L1. In tegenstelling tot wat men vroeger dacht, kan
met name PD-L1-remming bijzonder effectief zijn.
Het valt daarom te verwachten dat het aantal VEGFR-2-specifieke CD8+ T-cellen
die door VXM01 in de darm worden geïnduceerd, kan worden verhoogd door
gelijktijdige behandeling met avelumab met een effectievere werking in de
micro-omgeving van de hersenen.

Primaire doelstelling:
* Veiligheid en verdraagbaarheid van VXM01 in combinatie met avelumab
Secundaire doelstellingen:
* Effectiviteit van VXM01 in combinatie met avelumab door beoordeling van de
objectieve response rate (ORR) van de tumor aan de hand van de Immunotherapy
Response Assessment in Neuro-Oncology (iRANO)-criteria en volgens Okada et al.,
2015 (zie bijlage I) in niet-geresecteerde en geresecteerde proefpersonen (tot
aan heroperatie)
* De effectiviteit van VXM01 in combinatie met avelumab door beoordeling van de
klinische respons
Verkennende doelstellingen:
* Effect van VXM01 plus avelumab op immuun- en biomarkers in tumorweefsel en
bloedmonsters voor en na behandeling
* De farmacokinetiek (FK) van avelumab in combinatie met VXM01 karakteriseren
* De immunogeniteit van avelumab in combinatie met VXM01 karakteriseren
* Het karakteriseren van de darmmicrobioom voor en na de behandeling

Dit onderzoek wordt verricht als een multicenter, open-label, fase
I/II-onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van VXM01 in combinatie met
avelumab bij proefpersonen met resecteerbaar en niet-resecteerbaar progressief
glioblastoom na tumorresectie en chemotherapie met temozolomide.
Het onderzoek wordt verricht bij 30 proefpersonen met progressief glioblastoom:
• 24 proefpersonen die geen kandidaat voor een heroperatie van de tumor zijn
(niet-resecteerbare proefpersonen)
• 6 proefpersonen die kandidaat voor een heroperatie van de tumor zijn
(resecteerbare proefpersonen)
Patiënten die kandidaat voor heroperatie van de tumor zijn maar die om wat voor
reden dan ook deze standaard chirurgische resectie niet ondergaan, mogen worden
opgenomen in de niet-resecteerbare cohort, als de onderzoeker en medische
monitor hiermee instemt.
Het onderzoek begint met een aanloopperiode om vast te stellen welke dosis
VXM01 (10^6 of 10^7 CFU/ml) in combinatie met avelumab (800 mg) gebruikt gaat
worden. Dit deel van het onderzoek wordt alleen verricht bij de proefpersonen
met niet-resecteerbaar glioblastoom.
Het onderzoek zal voor elke proefpersoon bestaan uit een screeningsperiode, een
behandelings- en observatiefase van 60 weken inclusief een behandelingsfase van
maximaal 48 weken met primaire en boosterdoses VXM01 in combinatie met avelumab
en een observatiefase van 12 weken en met een afsluitend bezoek in week 60.
Proefpersonen worden binnen ongeveer 3 weken (dag -21 tot dag -1) voor
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gescreend. Inclusie vindt plaats
tijdens het inclusiebezoek (dag 0) nadat alle screenings- en
inclusiebeoordelingen zijn verricht en de patiënt geschikt voor dit onderzoek
wordt bevonden.
Proefpersonen ontvangen VXM01 in combinatie met avelumab gedurende maximaal 48
weken:
• VXM01 (10^6 of 10^7 CFU/ml) wordt toegediend als 4 eenmalige orale primaire
doses op dag 1, 3, 5 en 7, gevolgd door eenmalige orale 4-weekse boosterdoses
(van week 4 tot 48 bij niet-resecteerbare proefpersonen en van week 8 tot 48
bij resecteerbare proefpersonen).
• Avelumab (800 mg) wordt toegediend als eenmalige intraveneuze 2-weekse doses
(bij resecteerbare proefpersonen wordt de behandeling gestopt na de derde dosis
op dag 29 vanwege de heroperatie en wordt van week 8 tot 48 hervat).
De beoordelingen voor het afsluitend bezoek worden verricht in week 60.
Follow-upbezoeken worden verricht 1, 3, 6, 12 en 24 maanden na het afsluitende
bezoek.
Als de onderzoeker dit nodig acht, wordt behandeling met de combinatie van
VXM01 en avelumab na week 48 voortgezet in een voor de patiënt specifieke
verlengingsfase. Proefpersonen mogen de onderzoeksbehandeling blijven ontvangen
zolang zij naar het oordeel van de onderzoeker of gedelegeerde baat hebben bij
de behandeling en niet voldoen aan een in het protocol beschreven
stopzettingscriterium, of hun toestemming intrekken. De combinatie
VXM01/avelumab mag niet gelijktijdig met andere antikankerbehandelingen worden
gegeven.
Tijdens de verlengingsfase wordt VXM01 in combinatie met avelumab toegediend
vanaf week 52 tot week 96 (VXM01 in een 4-weeks toedieningsschema en avelumab
in een 2-weeks toedieningsschema). In dit geval zal de observatiefase 8 weken
duren waarbij het bezoek voor de afsluiting van de patiëntspecifieke verlenging
in week 104 plaatsvindt. Follow-upbezoeken vinden plaats 1, 3, 6, 12 en 24
maanden na het bezoek voor de afsluiting van de patiëntspecifieke verlenging.
In geval van een patiëntspecifieke verlenging duurt het onderzoek ongeveer 107
weken (van screening tot einde verlenging). Het gehele onderzoek inclusief
follow-up duurt ongeveer 5 jaar (rekruteringsfase van ongeveer 10 maanden,
behandelingsfase van maximaal 24 maanden, follow-upfase van 24 maanden).
Er wordt een veiligheidscommissie (Data Safety Monitoring Board - DSMB) gevormd
om periodiek het verloop van het onderzoek en de gegevens te beoordelen voor
wat betreft risico-voordeelbalans en aanbevelingen aan Vaximm te doen over
voortzetting of aanpassing van het onderzoek. Daarnaast wordt de DSMB
geconsulteerd als een van behandelingslimiterende toxiciteit (TLT) wordt
aangeduid als mogelijk verband houdend met een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
Aanloopperiode: Volgens de planning worden in de aanloopperiode twee doses
VXM01 onderzocht, 10^6 CFU/ml en VXM01 10^7 CFU/ml.
De eerste 3 met VXM01 10^6 CFU/ml in combinatie met avelumab behandelde
niet-resecteerbare proefpersonen worden gespreid geïncludeerd (1+2). Dit
betekent dat er omwille van de veiligheid een tijdsinterval van minstens 5
weken is tussen de toediening aan de eerste patiënt en de volgende 2
proefpersonen (TLT-observatieperiode). Op voorwaarde dat er geen TLTs worden
waargenomen, wordt de dosis VXM01 verhoogd naar 10^7 CFU/ml.
Zo worden ook de eerste 3 met VXM01 10^7 CFU/ml in combinatie met avelumab
behandelde proefpersonen gespreid geïncludeerd (1+2). Dit betekent dat er
omwille van de veiligheid een tijdsinterval van minstens 5 weken zal zijn
tussen de toediening aan de eerste patiënt en de volgende 2 proefpersonen. Op
voorwaarde dat de veiligheid en verdraagbaarheid voor de dosis VXM01 10^7
CFU/ml in combinatie met avelumab acceptabel worden geacht, kunnen, na
goedkeuring van de DSMB, alle met VXM01 10^6 CFU/ml in combinatie met avelumab
behandelde proefpersonen worden behandeld met de hogere dosis (dosisescalatie
bij proefpersonen toegestaan), dit ter beoordeling van de onderzoeker.
Mochten er bij de eerste drie proefpersonen met VXM01 10^6 of 10^7 CFU/ml TLTs
worden waargenomen, worden er nog eens 3 proefpersonen in deze dosisgroep
opgenomen. Na een extra tijdsinterval van 5 weken en beoordeling van de
veiligheidsgegevens kan, na beoordeling door de DSMB, worden begonnen met
behandeling met de dosis 10^7 CFU/ml (voor de met 10^6 CFU/ml behandelde
proefpersonen) of de gelijktijdige inclusie van alle resterende
onderzoeksdeelnemers (in geval van behandeling met de dosis 10^7 CFU/ml).
In alle gevallen wordt de beslissing om de dosis van 10^6 CFU/ml te verhogen
naar 10^7 CFU/ml VXM01 en om na de inloopperiode van het onderzoek verder te
gaan met de dosis 10^7 CFU/ml, genomen na beoordeling door de DSMB, Vaximm en
de medische monitor. Daarbij wordt rekening gehouden met de in het protocol
omschreven regels voor *Stopzetting van behandeling*.
In het onwaarschijnlijke geval dat er bij de dosis 10^6 CFU/ml twee of meer
TLTs optreden, wordt een besluit om de dosis te verlagen en naar welke dosis,
en om het onderzoek al of niet voort te zetten, ook genomen na beoordeling door
de DSMB, Vaximm en de medische monitor.

Elke niet-resecteerbare patiënt ontvangt in totaal 4 primaire en 12 boosterdoses VXM01 tot week 48 en 25 doses avelumab. In geval van een patiëntspecifieke verlenging worden nog eens 12 doses VXM01 en nog eens 23 doses avelumab gegeven. Daarmee worden maximaal 28 doses VXM01 en 48 doses avelumab gegeven. Elke resecteerbare patiënt ontvangt in totaal 4 primaire en 11 boosterdoses VXM01 tot week 48 en 21 doses avelumab. In geval van een patiëntspecifieke verlenging worden nog eens 12 doses VXM01 en nog eens 23 doses avelumab gegeven. Daarmee worden maximaal 27 doses VXM01 en 44 doses avelumab gegeven. Voor avelumab wordt een vast doseringsregime van 800 mg, toegediend als een IV infusie van 1 uur Q2W gebruikt. Na de infusies van avelumab moeten patiënten tot 60 minuten na de infusie worden geobserveerd op mogelijke infusiegerelateerde reacties.

VXM01
In het eerste onderzoek naar VXM01 bij mensen werd het geneesmiddel goed
verdragen. Er werden geen ernstige ongewenste bijwerkingen gemeld die leidden
tot onderbreking van de behandeling. Ook zijn er geen gevallen gemeld van
overlijden waarbij er een oorzakelijk verband was met VXM01.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 of meer op de 10
gebruikers)
• Buikpijn (27%, 27 op de 100 gebruikers),
• Diarree (27%, 27 op de 100),
• Misselijkheid en overgeven (beide 13%, 13 op de 100),
• Kleinere aantallen bloedplaatjes (17%, 17 op de 100) en witte bloedcellen
(20%, 20 op de 100).
• Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 of meer op de 100, maar
minder dan 1 op de 10 gebruikers)
• Hoge bloeddruk
• Verlaagd aantal rode bloedcellen
• Verhoogd gehalte creatinine
• Verlaagd aantal bloedplaatjes
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 of meer op de 1000, maar minder
dan 1 op de 100 gebruikers)
Lichte verhoging van de bloeddruk en bijwerkingen op de nierfunctie zijn gemeld
bij patiënten die werden behandeld met VXM01, maar ook bij vergelijkbare
aantallen patiënten die werden behandeld met een nepbehandeling. De relatie met
VXM01 blijft dus onduidelijk. Uit dieronderzoeken weten we dat wonden trager
kunnen genezen, maar dat is te verwachten vanwege de manier waarop VXM01 werkt.
Dragerbacteriën (zoals 'Typhoral* in vaccins tegen tyfus) bij mensen
De volgende ongewenste effecten zijn gemeld in klinische onderzoeken met
capsules *Typhoral*:
Vaak voorkomend (1-10%, 1-10 op de 100 gebruikers):
• Buikpijn,
• misselijkheid,
• braken,
• diarree,
• koorts,
• hoofdpijn,
• uitslag
Deze symptomen verdwenen binnen enkele dagen zonder behandeling. Er zijn geen
ernstige systemische reacties gemeld die van invloed zijn op het hele lichaam.
De volgende bijwerkingen zijn bekend uit marktonderzoek; de incidentie kan niet
worden berekend:
• Allergische reacties en ernstige allergische reacties
• Verminderde eetlust
• Paresthesie, duizeligheid
• Flatulentie
• Huidreacties zoals dermatitis, exantheem, pruritus en urticaria
• Gewrichtspijn, spierpijn en rugpijn
• Zwakte
• Malaise
• Vermoeidheid
• Rillingen
• Griepachtige symptomen
Avelumab (Bavencio®)
Er zijn drie soorten risico's die met gebruik van avelumab gepaard gaan:
algemene tekenen en symptomen, reacties tijdens of na het infuus (ook wel
'infuusgerelateerde reacties' genoemd) en bijwerkingen op het afweersysteem.
De volgende algemene bijwerkingen zijn waargenomen bij 10% of meer van de
patiënten, in een groep van 1738 patiënten die behandeld werden met avelumab,
volgens de resultaten van twee oncologische klinisch onderzoeken bij patiënten
met verschillende typen vaste tumoren:
• Vermoeidheid
• Misselijkheid (vervelend gevoel in de maag)
• Diarree (vaak ontlasting hebben, met een dunne, waterige ontlasting)
• Verstopping (moeizame stoelgang)
• Verminderde eetlust
• Infuusgerelateerde reactie
• Gewichtsverlies
• Overgeven
• Bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
• Buikpijn
• Hoesten
• Koorts (verhoging)
• Dyspneu (kortademigheid)
• Pruritus (jeuk)
• Perifeer oedeem (ophoping van vocht in het lichaam wat tot zwelling leidt)
• Pijn in het bewegingsapparaat (botten en spieren) (waaronder rugpijn en pijn
in de nek)
• Artralgie (gewrichtspijn)
• Duizeligheid
• Hoofdpijn
• Hypertensie (verhoogde bloeddruk)
• Urineweginfectie
Er kunnen allergische reacties of reacties op het infuus optreden tijdens of na
het infuus. Hoewel avelumab een volledig menselijk eiwit is, kan dit risico
toch niet volledig worden uitgesloten. Symptomen die kunnen optreden zijn onder
andere koude rillingen of trillen, koorts, opvliegers, rugpijn, buikpijn,
kortademigheid of een piepende ademhaling, daling van de bloeddruk, en
netelroos. Infuusgerelateerde reacties zijn al eerder gezien bij behandeling
met avelumab. Over het algemeen waren deze bijwerkingen licht tot matig en
verdwijnen meestal met een vertraging of stopzetting van het infuus en met
geschikte geneesmiddelen, maar in minder dan 1% van de patiënten kunnen
ernstige tot levensbedreigende reacties optreden die geavanceerde cardiale
levensinstandhouding vereisen en mogelijk fataal kunnen zijn.
Voor de preventie van infuusgerelateerde bijwerkingen en mogelijk allergische
reacties ontvangen patiënten 30 tot 60 minuten voor de eerste 4 infusies
premedicatie met een antihistamine (zogenaamde H1-blokker) en een
ontstekingsremmend middel (paracetamol; in de VS acetaminophen).
Behalve deze bijwerkingen zijn er ook bijwerkingen gezien als gevolg van een
verhoogde activiteit van het afweersysteem. De onderstaande bijwerkingen kunnen
tijdelijk, langdurig of blijvend zijn of kunnen leiden tot overlijden. Maar de
meeste van deze bijwerkingen zijn reversibel, afhankelijk van hun ernst en de
gezondheidstoestand van de patiënt. Dit betekent dat ze verdwijnen als het
geneesmiddel wordt gestopt. Voor de ernstigere reacties is behandeling nodig
met geneesmiddelen die de werking van het afweersysteem remmen, ook wel
'immuunonderdrukkende middelen' genoemd (zoals corticosteroïden of krachtigere
geneesmiddelen).
De volgende bijwerkingen die van invloed zijn op het afweersysteem zijn
waargenomen bij patiënten die het onderzoeksmiddel kregen en kunnen ook hier
voorkomen:
Bijwerkingen op het afweersysteem die zijn waargenomen bij 5% tot minder dan
10% van de patiënten
• Afwijkende werking van de schildklier (hierbij kan het gaan om een verhoogde
of verlaagde werking of om ontsteking van de schildklier): hierbij kan een
snelle hartslag optreden, meer zweten, extreme vermoeidheid, in gewicht
aankomen of afvallen, haaruitval, veranderingen in stemming of gedrag zoals
prikkelbaarheid of vergeetachtigheid, het koud hebben, verstopping, een diepere
stem krijgen.
• Ontsteking van de huid (uitslag): hierbij kan huiduitslag optreden, jeuk op
de huid, roodheid van de huid, blaren of loslaten van de huid.
Bijwerkingen op het afweersysteem die zijn waargenomen bij 1% tot minder dan 5%
van de patiënten
• Ontsteking van de dikke darm (colitis): hierbij kan diarree voorkomen (dunne
ontlasting) of vaker naar de wc moeten dan normaal, bloed in de ontlasting of
donkere, kleverige, teerachtige ontlasting, ernstige buikpijn of gevoeligheid
van de buik.
• Longontsteking (pneumonitis): hierbij kan nieuw optredende of verergerde
hoest voorkomen, kortademigheid, pijn op de borst.
Bijwerkingen op het afweersysteem die zijn waargenomen bij minder dan 1% van de
patiënten
• Ontsteking van de lever (hepatitis): hierbij kan een gele verkleuring van de
huid of het oogwit optreden, ernstige misselijkheid of overgeven, pijn aan de
rechterkant van de buik, slaperigheid, donkere urine (de kleur van thee),
gemakkelijker bloedingen of blauwe plekken krijgen, minder trek hebben dan
normaal.
• Ontsteking van de nieren (nefritis): hierbij kan het zijn dat u minder plast
dan normaal, dat er bloed in de urine zit, dat de enkels opzwellen, dat er
verlies van eetlust is.
• Verminderde werking van de bijnieren (klieren die bovenop de nieren liggen),
wat kan komen door een verminderde werking van de hypofyse (een klier in het
hoofd): hierbij kan een zeer lage bloeddruk voorkomen, en extreme vermoeidheid.
• Verhoogde suikerspiegel in het bloed (suikerziekte of diabetes): hierbij
kunnen mensen meer moet plassen dan normaal, kan men meer trek of meer dorst
hebben dan normaal, kunnen misselijkheid of overgeven, en buikpijn optreden.
• Oogontsteking (uveïtis): hierbij kunnen veranderingen optreden in het
gezichtsvermogen.
• Ontsteking van de spieren (myositis): hierbij kan ernstige of aanhoudende
spierpijn of gewrichtspijn voorkomen, en ernstige spierzwakte.
• Ontsteking van het hart (myocarditis): hierbij kan pijn op de borst of een
beklemd gevoel op de borst voorkomen, vermoeidheid, veranderingen in de
hartslag, zoals een snelle hartslag, een slag over lijken te slaan of een
bonzend gevoel, opzwellen van voeten en benen, moeite met ademen.
• Ontsteking van de zenuwen (syndroom van Guillain-Barré): hierbij kan een
gevoel optreden van slapende armen en benen, zwakte in de benen die zich
uitbreidt naar het bovenlichaam en kan leiden tot tijdelijke verlamming.
Bij behandeling met avelumab zijn incidentele gevallen van immuungemedieerde
pneumonitis, immuungemedieerde hepatitis en immuungemedieerde myocarditis met
dodelijke afloop gezien.
Daarnaast kunnen de onderzoeksgerelateerde metingen (bloedmonsters, MRI-scans,
ECG) die als onderdeel van dit klinisch onderzoek worden verricht ongemak
geven. Zie bijlage B van het toestemmingsformulier voor meer informatie over
andere ongemakken en risico's die bij de verschillende onderzoeken kunnen
optreden.