Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van evinacumab bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie.

Hypothese: Blockade van ANGPTL3 met evinacumab zal LDL-C verlagen in patienten
met HoFH.

Homozygote familiairee hypercholesterolemie (HoFH) is een zeldzame en ernstige
genetische aandoening die resulteert in ernstig verhoogd
low-density-lipoproteïnecholesterol (LDL-C) en versnelde hart- en vaatziekte
(HVZ). Familiaire hypercholesterolemie is het resultaat van mutaties in de
low-density-lipoproteïnereceptor (LDLR).
HoFH wordt vaak veroorzaakt door mutaties in beide allelen van het LDLR-gen en
resulteert in de verminderde klaring van LDL-deeltjes uit het plasma. Patiënten
met HoFH hebben ernstige hypercholesterolemie, vaak 3 tot 6 maal de normale
waarde (500 tot 1000 mg/dl), wat kan leiden tot een buitengewoon hoog risico op
het ontwikkelen van premature atherosclerose, evenals valvulaire en
supravalvulaire stenose.
Veel van de therapieën voor hypercholesterolemie zijn gericht op het stimuleren
en doen toenemen van de activiteit van het LDLR. Een deel van de basis voor de
ongevoeligheid voor de behandelingen is gekoppeld aan de mutaties in het LDLR
die HoFH veroorzaken. De aanwezigheid van mutaties in beide LDLR-allelen kan
leiden tot veel minder effectiviteit voor therapieën die afhankelijk zijn van
het LDLR als onderdeel van hun werkingsmechanisme. Voorbeelden van dergelijke
therapieën omvatten statines en PCSK9-remmerantilichamen.
Ondanks de behandeling met lipidenmodificerende therapieën (LMT's), zoals
farmacologische middelen, evenals mechanische verwijdering door lipide-aferese,
blijven veel patiënten met HoFH ver van hun LDL-C-behandelingsdoel. Daarom
blijft de behoefte aan intensievere behandeling bij HoFH bestaan, met name voor
patiënten met dubbele nulmutaties.
Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) is onlangs naar voren gekomen als een potentieel
doelwit voor behandeling van verhoogde triglycerideniveaus (TG's) en voor
behandeling van verhoogde niveaus LDL-C, beide risicofactoren voor de
ontwikkeling van HVZ. ANGPTL3 werkt als een natuurlijke remmer van
lipoproteïnelipase, een endotheelgebonden enzym dat betrokken is bij de
hydrolyse van triglyceriden aan very-low-density-lipoproteïnen en
chylomicron-lipoproteïnen. Het remmen van ANGPTL3 kan een zinvolle en goed
verdragen strategie zijn voor het verlagen van serum-LDL-C en -TG's.
Evinacumab (REGN1500) is een volledig menselijk mAb, gemaakt met het
VelocImmune-technologieplatform van Regeneron, dat zich specifiek bindt aan
ANGPTL3. Experimenten uitgevoerd bij dieren tonen aan dat toediening van
evinacumab resulteert in een verlaging van serum-LDL-C en serum-TG's.
In een fase 1, voor het eerst bij mensen uitgevoerd, placebogecontroleerd,
dubbelblind onderzoek met een enkelvoudige oplopende dosis, is een maximale
gemiddelde verlaging van LDL-C ten opzichte van de uitgangswaarde van 27,8%
waargenomen op dag 15 in de 20 mg/kg IV-groep (n = 11) vergeleken met een
verlaging van 4,5% in de placebo-IV-groep (n = 12).
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
meervoudige oplopende dosissen werd een gemiddelde procentuele verlaging van
LDL-C ten opzichte van de uitgangswaarde bereikt van 34,7% op dag 57. De
patiënten die om de 2 weken evinacumab 300 mg SC kregen (Q2W), bereikten een
gemiddelde procentuele verlaging van LDL-C van 33,4% ten opzichte van de
uitgangswaarde. Evinacumab werd goed verdragen in doses tot 20 mg/kg IV Q4W.
In een open-label, proof-of-concept-onderzoek met één groep bij patiënten met
HoFH (onderzoek R1500-CL-1331) toonde evinacumab een gemiddelde procentuele
verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde aan van 49,2% (n = 9) in week 4
met een duur van het effect van ten minste 10 weken na een dosis van 15 mg/kg
IV (n = 7). Een piekgemiddeldereductie van 52,1% werd waargenomen in week 6.
Drie patiënten die deelnamen aan onderzoek R1500-CL-1331, zijn homozygoot voor
nulmutaties in het LDLR. Evinacumab zorgde voor een significante afname van
LDL-C bij deze 3 nul/nul HoFH-patiënten (26-44% verandering in LDL-C in week
4).
Evinacumab werd in deze onderzoeken op alle dosisniveaus goed verdragen.

De primaire doelstelling van het onderzoek is:
* Het aantonen van de vermindering van low-density-lipoproteïnecholesterol
(LDL-C) met evinacumab 15 mg/kg intraveneus (IV) in vergelijking met placebo na
24 weken bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH).

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
* Het beoordelen van het effect van evinacumab 15 mg/kg IV op andere
lipidenparameters (zoals apolipoproteïne B [Apo B],
niet-high-density-lipoproteïnecholesterol [HDL-C], totaal-cholesterol [TC]) bij
patiënten met HoFH
* Het beoordelen van het effect van evinacumab in het bereiken van het
LDL-C-doel
* Het beoordelen van het effect van evinacumab op de geschiktheid voor aferese
(met behulp van de Duitse en Amerikaanse aferesecriteria)
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van evinacumab 15 mg/kg
bij patiënten met HoFH
* Het beoordelen van de farmacokinetiek (FK) van evinacumab bij patiënten met
HoFH
* Het beoordelen van de mogelijke ontwikkeling van anti-evinacumab-antilichamen

Het onderzoek bestaat uit 4 perioden: een tot 8 weken durende inloopperiode
(voor patiënten die HoFH genotypering moeten krijgen, voor patiënten bij wie de
medische achtergrond met lipidenmodificerende therapie (LMT) niet stabiel was
voorafgaand aan de screening of waarvan de aferese-instellingen en/of -schema
ten minste 8 weken voorafgaand aan de screening niet stabiel zijn geweest), een
screeningsperiode van 2 weken, een dubbelblinde behandelingsperiode van 24
weken (double-blind treatment period, DBTP) en een 24 weken durende open-label
behandelingsperiode (open-label treatment period, OLTP), en een
opvolgingsperiode van 24 weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel voor die
patiënten die ervoor kiezen niet deel te nemen aan het open-label onderzoek.
Patiënten die geen aferesetherapie ondergaan, patiënten die ten minste 8 weken
vóór het screeningsbezoek een stabiel afereseschema hebben gevolgd, en
patiënten met stabiele medische achtergrond met LMT (indien van toepassing)
gedurende ten minste 4 weken vóór het screeningsbezoek (6 weken voor fibraten,
8 weken voor proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9
[PCSK9]-remmerantilichamen, 12 weken voor lomitapide, 24 weken voor
mipomersen), starten met een screeningsperiode van 2 weken.
Patiënten die aan alle inclusiecriteria en aan geen enkele van de
exclusiecriteria voldoen, worden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd om
evinacumab 15 mg/kg IV elke 4 weken (Q4W) of overeenstemmende placebo IV Q4W
voor het dubbelblinde gedeelte van het onderzoek (24 weken) te ontvangen. De
randomisatie wordt gestratificeerd op aferesebehandeling (Ja, Nee) en regio
(Japan, rest van de wereld).
Na het voltooien van de DBTP starten alle patiënten met een OLTP van 24 weken
en ontvangen zij open-label evinacumab 15 mg/kg IV Q4W.
Na voltooiing van de OLTP van 24 weken kunnen alle patiënten die dit onderzoek
met succes hebben afgerond de gelegenheid krijgen deel te nemen aan een
afzonderlijk open-label (OL)-onderzoek. Alle patiënten die worden ingeschreven
in het aparte OL-onderzoek, blijven open-label evinacumab met een dosis van 15
mg/kg IV Q4W ontvangen. Patiënten die niet deelnemen aan het afzonderlijke
openlabel onderzoek, ondergaan een opvolging van 24 weken na de laatste dosis
onderzoeksmiddel.

In de dubbelblinde behandelingsperiode worden in aanmerking komende patiënten ingeschreven om evinacumab 15 mg/kg IV Q4W te ontvangen. In het open-label gedeelte van het onderzoek ontvangen vanaf week 24 alle patiënten evinacumab 15 mg/kg IV Q4W.

Patiënten met HoFH hebben extreem hoge LDL-C-waarden, zijn ver van hun
streefniveau en hebben aanzienlijke reducties nodig om hun doel te bereiken.
Ondanks de goedkeuring van nieuwere behandelingen, waaronder evolocumab,
lomitapide en mipomersen, blijft de behoefte aan intensievere therapieën
bestaan. Evinacumab kan een nieuwe toevoeging aan de mogelijkheden voor LMT
zijn, die kan bijdragen aan het verlagen van de LDL-C van patiënten met HoFH.
Zoals hierboven vermeld, toonde evinacumab in onderzoek R1500-CL-1331 een
gemiddelde procentuele verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van 49,2%
(n = 9) in week 4, met een effectduur van ten minste 10 weken na een dosis van
15 mg/kg IV (n = 7). Een piekgemiddeldereductie van 52,1% werd waargenomen in
week 6. Drie patiënten in het onderzoek zijn homozygoot voor nulmutaties in het
LDLR. Behandeling met evinacumab bij deze moeilijk behandelbare patiënten
verlaagde het LDL-C met gemiddeld 37,3% in week 4, met piekverlagingen tot
59,5%. Op basis van deze gegevens wordt verwacht dat toevoeging van evinacumab
aan bestaande behandelingen zal leiden tot significante LDL-C-reducties in de
HoFH-populatie. De hoeveelheid bewijs uit de statineliteratuur toont aan dat de
relatie tussen LDL-C-verlaging en reductie van het aantal CV-voorvallen
ongeveer lineair is en dat er voor elke mmol/l (38,7 mg/dl) verlaging van LDL-C
een overeenkomstige risicoreductie bestaat van 22% voor CV-voorvallen
(Cholesterol Treatment Trialists* Collaboration 2010). Bovendien versterken de
resultaten van de recente uitkomstenonderzoeken met ezetimibe (IMPROVE-IT
[Cannon 2015], alirocumab (ODYSSEY OUTCOMES [Steg 2018]) en evolocumab (FOURIER
[Sabatine 2017]) dit concept, door het bieden van aanvullend bewijs voor de
relatie tussen LDL-C-verlaging en reductie van CV-voorvallen en het belang voor
patiënten om hun LDL-C-doel te bereiken. In het kader van dit onderzoek in de
HoFH-patiëntenpopulatie kan een extra verlaging van LDL-C de patiënten dichter
bij hun LDL-C-doel brengen, wat zich kan vertalen in significante voordelen.
Er wordt ook verwacht dat de behandeling met evinacumab goed wordt verdragen en
een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft. De verzamelde veiligheidsinformatie
van de voltooide en lopende klinische onderzoeken wordt gekenmerkt door het
ontbreken van belangrijke geïdentificeerde risico's. Er zijn potentiële
risico's, waaronder systemische overgevoeligheidsreacties, immunogeniciteit en
embryofoetale toxiciteit. Deze risico's worden beheerd door zorgvuldige
selectie en monitoring van de patiënt. Voor het potentiële risico op
embryofoetale toxiciteit bestaat een strikt risicobeheersingsplan, inclusief
vereisten voor consistent gebruik van anticonceptie.
Zie protocol pagina 25-26 voor meer informatie.