BGB-290-104: Een fase-1b/2-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en doeltreffendheid van BGB-290 in combinatie met bestraling en/of temozolomide bij deelnemers met eerstelijns- of recidief/resistent glioblastoom

Glioblastomen (GB), het meest agressieve subtype gliomen, bevatten een scala
aan oncogene
mutaties. Deze mutaties gaan gepaard met resistentie tegen zowel chemotherapie
als
radiotherapie (RT). Een aanzienlijk aantal van deze genetische afwijkingen zijn
van invloed op stoffen en mechanismen die een belangrijke rol spelen in routes
voor desoxyribonucleïnezuur (DNA)-herstel.
• Methylering van de genpromotor van O6-methylguanine-DNA-methyltransferase
(MGMT) en
mutaties in de 'Mismatch Repair (MMR)'-genen:
• Down-regulering van de p53-signaalroute: Bij ongeveer 70% van de patiënten
met glioblastoom zijn somatische mutaties gerapporteerd die van invloed zijn op
de p53-signaalroute
• Down-regulering van de retinoblastoom (RB)-signaalroute: RB1 en de paralogen
daarvan, p107 en p130, die een centrale rol spelen bij het herstel van
dubbelstrengs DNA-breuken via zogenaamde 'non-homologous end joining'
(verbinding van niet-homologe uiteinden)
• Up-regulering van de epidermale groeifactorreceptor
(EGFR)/Ras/fosfatidylinositol-3-OH-
kinase- (PI3K-)signaalroute via veranderingen in PTEN:

De hoge frequentie van genetische afwijkingen bij glioblastoom die van invloed
zijn op DNA-herstelroutes doet vermoeden dat DNA-beschadigende agentia of
agentia die het DNA-herstel verstoren mogelijk klinisch voordeel kunnen bieden
voor patiënten met glioblastoom. Deze hypothese wordt onderbouwd door de
huidige standaardbehandeling voor patiënten met
glioblastoom, maar is niet voldoende onderzocht voor andere
geneesmiddelenklassen, zoals remmers van poly (ADP-ribose)-polymerase (PARP).

Vanwege het infiltratieve karakter van GB is de operatie alleen nooit genezend.
Daarom worden de meeste patiënten vervolgens met RT behandeld, met of zonder
chemotherapie. In 2005 publiceerde Stupp en collega's een studie die een
overleving (OS) van 2,5 maanden vertoont met de toevoeging van het alkylerende
middel temozolomide (TMZ) naar operatie en RT. De resultaten van dit grote
onderzoek hebben de rol van TMZ, samen met maximale veilige resectie en RT,
vastgesteld voor de behandeling van pas gediagnosticeerde GB patiënten <65 jaar
oud. Voorlopig bewijs dat de inactivatie van het MGMT-eiwit gevoeligheid geeft
voor de werkzaamheid van TMZ en TMZ bij terugkerend glioma, diende als
ondersteunende gegevens voor deze grote, gerandomiseerde, fase 3-trial. Subset
analyses bevestigde verbeterde overleving en gevoeligheid voor TMZ voor tumoren
die onvoldoende zijn in MGMT (gedefinieerd door MGMT promotor methylering) in
vergelijking met die met een adequate MGMT expressie (gedefinieerd door een
niet-methylated MGMT promotor).

Ioniserende straling die wordt gebruikt bij de klinische behandeling van GB,
veroorzaakt meestal enkelstrengige breuken (SSB's) en in mindere mate DSB's.
Enkelvoudige breuken worden gerepareerd via het BER-mechanisme, die via de
korte of de lange reparatie-submechanisme worden gerepareerd, die
verschillende enzymen zijn betrokken bij de verschillende mechanisme. De
PARP-1 rol in het korte mechanisme is goed bekend, maar de bijdrage ervan in
het lange mechanisme is nog steeds onduidelijk. In niet-replicerende cellen
vertraagt **PARP alleen de reparatie van SSB's die door straling worden
geïnduceerd, met een minimale impact op celoverleving als gevolg.In
prolifierende cellen verhoogt PARP inhibitie de radiosensitiviteit van
aanzienlijk, aangezien de ongeprepareerde SSB's botsen met de DNA replicatie
machine, met DSB's tot gevolg. Zo hebben PARP-remmers het potentieel om het
anti-tumor effect van RT te verhogen door DNA-schadeherstel te verhinderen en
de cytotoxische DNA-schade te verhogen.

PARP-1 en PARP-2 hebben een sleutelrol in de base reparatie (BER) van
N-methylpurinen (N7-methylguanine en N3-methyladenine) die door TMZ worden
gegenereerd. In aanwezigheid van een functioneel BER-systeem worden deze
beschadigde basen snel hersteld en de TMZ-cytotoxiciteit beperkt. De eerste
stap van het BER proces is het weghalen van de gemodificeerde base door
N-methylpurine glycosylase (MPG), resulterend in een apurinische /
apyrimidinische (AP) die vervolgens door apurine / apyrimidinische
endonuclease wordt gesplitst. De resulterende DNA-insnijdingen worden
uiteindelijk gerepareerd door de coördinaire interventie van PARP-1,
DNA-polymerase, XRCC1 en ligase III. Inhibitie van PARP-activiteit belemmert
PARylatie van PARP-1 en PARP-2, en onderbreekt de voltooiing van het
reparatieproces gemedieerd door BER. Het combineren van PARP remming met
DNA-schadelijk TMZ leidt tot verhoogde DNA schade die resulteert in apoptose en
/ of groei arrestatie. Herhaalde behandelingen met TMZ- en PARP-remmers regelen
ook het transcriptie en vertragingsherstel van BER componenten in tumorcellen.
Dit mechanisme kan de cytotoxische effecten van TMZ gecombineerd met een
PARP-inhibitor verder verbeteren,

In gliomacellen zorgt verhoogde farmacologische verandering van de
PARP-activiteit voor groei remming door TMZ in zowel p53-wild-type als
p53-mutante glioblastomacellen en verlaagde de TMZ IC50 duidelijk tot niveaus
onder de concentratie van TMZ die gedetecteerd kan worden in het plasma of de
hersenen van patiënten. Het meest uitgesproken effect werd waargenomen in
tumorcellen die resistent zijn tegen TMZ door hoge MGMT-niveaus of bij
MMR-deficiëntie. Korte termijn primaire culturen van gliomacellen afkomstig van
chirurgische samples, lieten een duidelijk verbetering van chemosensitiviteit
voor TMZ geïnduceerd door een PARP-remmer zien. Dit was bijzonder zichtbaar in
MGMT cellen. Daarnaast was in een MMR-deficiënte glioma-cellijn, waarin een
MGMT-remmer niet doeltreffend zou zijn, de combinatie van TMZ met de
PARP-remmer de weerstand tegen de methyleringsverbinding teruggenomen. Deze
gegevens suggereren dat GB-patiënten die minder voordeel hebben van de huidige
standaard zorg door gebrek aan MGMT-promotor methylering, kunnen profiteren van
een combinatie behandeling met een PARP remmer .

Uit niet-klinische gegevens komt naar voren dat BGB-290 een zeer sterke,
selectieve remmer is van PARP1 en PARP2. BGB-290 heeft een sterke werking
waardoor het PARP-eiwit op het DNA vast blijft zitten; tegelijkertijd
onderscheidt het zich van andere PARP-remmers doordat het goed doordringt tot
de hersenen.

Behalve chirurgische verwijdering en radiotherapie als belangrijkste
standaardbehandelingen is TMZ het enige systemische middel dat is goedgekeurd
als eerstelijnsbehandeling voor patiënten; alleen patiënten met een
gemethyleerde MGMT-promotor hebben echter baat bij TMZ. Bij glioblastomen is er
een hoge prevalentie van veranderingen die van invloed zijn op het DNA-herstel.
Er zijn sterke wetenschappelijke gronden om aan te nemen dat PARP-remmers
mogelijk antitumoractiviteit vertonen bij glioblastoom, met name als ze worden
gebruikt in combinatie met DNA-beschadigende RT en/of TMZ als onderdeel van de
standaardbehandeling. Bovendien kan met deze nieuwe combinaties mogelijk
resistentie in glioblastomen met een ongemethyleerde MGMT-promotor worden
tegengegaan.

Primaire doelstellingen:
Fase 1b:
Behandelgroep A (BGB-290 + radiotherapie [RT]): Deelnemers met eerstelijns
glioblastoom (GB) met een ongemethyleerde MGMT-promotor (*ongemethyleerd GB*)
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BGB-290 bij gebruik in
combinatie met RT
• Identificeren van dosis-beperkende toxiciteit (DLT, dose-limiting toxicity)
en bepalen van de maximale verdragen dosis (MTD, maximum tolerated dose) of de
maximale toegediende dosis (MAD, maximum administered dose) voor BGB-290 bij
gebruik in combinatie met RT
• Selecteren van het aanbevolen schema voor fase 2 voor de volledige dosis BGB
290 bij gebruik in combinatie met RT Behandelgroep B (BGB-290 + RT +
temozolomide (TMZ)): Deelnemers met eerstelijns ongemethyleerd GB
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BGB-290 in combinatie
met RT en TMZ
• Identificeren van DLT's en bepalen van de MTD of MAD voor TMZ in combinatie
met RT en de MTD/MAD voor BGB-290 van behandelgroep A
• Selecteren van de aanbevolen dosis voor fase 2 (RP2D, recommended phase 2
dose) voor TMZ bij gebruik in combinatie met RT en de MTD/MAD voor BGB-290 van
behandelgroep A Behandelgroep C (BGB-290 + TMZ): Deelnemers met
recidief/refractair GB
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BGB-290 bij gebruik in
combinatie met TMZ
• Identificeren van DLT's en bepalen van de MTD of MAD voor TMZ bij gebruik in
combinatie met de volledige dosis BGB-290
• Selecteren van de aanbevolen dosis voor fase 2 voor TMZ bij gebruik in
combinatie met de volledige dosis BGB 290

Fase 2:
Behandelgroep A, expansie 1 (BGB-290 + RT): Deelnemers met eerstelijns
ongemethyleerd GB
• Beoordelen van de werkzaamheid van BGB-290 bij gebruik in combinatie met RT
Behandelgroep B, expansie 1 (BGB-290 + RT + TMZ): Deelnemers met eerstelijns
ongemethyleerd GB
• Beoordelen van de werkzaamheid van BGB-290 bij gebruik in combinatie met RT
en TMZ Behandelgroep C, expansie 1 (BGB-290 + TMZ): Deelnemers met
recidiverend/refractair ongemethyleerd GB
• Beoordelen van de werkzaamheid van BGB-290 bij gebruik in combinatie met TMZ
Behandelgroep C, expansie 2 (BGB-290 + TMZ): Deelnemers met recidief/refractair
gemethyleerd GB
• Beoordelen van de werkzaamheid van BGB-290 bij gebruik in combinatie met TMZ

Secundaire doelstellingen:
Fase 1b, alle behandelgroepen
• Karakteriseren van de PK van BGB-290 in combinatie met RT en/of TMZ
• Uitvoeren van een voorlopige beoordeling van de werkzaamheid van BGB-290 in
combinatie met RT en/of TMZ Fase 2, alle behandelgroepen

Dit is een open-label, multicenter, fase 1b/2- dosisescalatieonderzoek met
meerdere doses ter bepaling van de veiligheid, farmacokinetiek (PK) en
farmacodynamiek van BGB-290 in combinatie met RT en/of TMZ, met aanvankelijk
twee behandelgroepen en mogelijk een derde behandelgroep. In behandelgroep A
zal BGB-290 worden toegediend in combinatie met RT aan deelnemers met
eerstelijns glioblastoom (GB) met een ongemethyleerde MGMT-promotor
(*ongemethyleerd GB*). In behandelgroep B zal, afhankelijk van de veiligheid
van de combinatie in behandelgroep A, BGB-290 worden toegediend in combinatie
met zowel TMZ als RT aan deelnemers met eerstelijns ongemethyleerd GB. In
behandelgroep C zal BGB-290 worden toegediend in combinatie met TMZ aan
deelnemers met recidief/refractair GB met een gemethyleerde of ongemethyleerde
MGMT-promotor.

De dosis escalatie fase bestaat uit het volgende:

Arm A: BGB-290 (60 mg BID) met oplopende duur in blootstelling van 2, 4 en 6
weken in combinatie met RT gedurende 6 tot 7 weken. Nadat de RT is voltooid,
krijgen de patiënten geen verdere studiebehandeling.

Arm B: Afhankelijk van de veiligheid van de Arm A combinatie, kan de volgende
combinatie worden onderzocht: BGB-290 (zoals bepaald in Arm A) in combinatie
met RT gedurende 6 tot 7 weken en toenemende doses TMZ. Nadat de RT is
voltooid, krijgen de patiënten geen verdere studiebehandeling.

Arm C: BGB-290 (60 mg BID) in combinatie met toenemende doses TMZ toegediend op
dag 1 tot 21 van elke 28-daagse cyclus. De dosis escaliatie bestaat uit het
volgende:

Zodra de veiligheid, de tolerantie, de PK, de farmacodynamische en de
voorlopige antitumoractiviteit zijn getoetst voor de dosis escalatie cohorten
van elk van de armen, kunnen tot ongeveer 60 proefpersonen worden ingeschreven
in expansie cohorten voor elk van de drie armen met een dosis Niveau lager dan
of gelijk aan de MTD of MAD voor die arm. In Arm C kunnen twee expansiecohorten
worden geopend, een voor niet-gemethylde GB en een voor gemethyleerde GB.
Ongeveer 60 personen kunnen ingeschreven worden tijdens de dosis escalatie
fase, en in de vier dosis expansie cohorten kunnen 240 personen voor een
potentieel omvatten geschat totaal van 300 proefpersonen die meedoen aan deze
studie.

Bijwerkingen tijdens en na de behandelingsperiode met studiemedicatie(s) zullen
gevolgd en gedocumenteerd worden zoals beschreven in protocol secties 7.4 en
9. AE's worden ingedeeld volgens NCI-CTCAE v4.03. Om de PK eigenschappen van
BGB-290 te bepalen worden bloedmonsters op verschillende tijdspunten genomen
zoals beschreven in Protocol Sectie 7.8 en Protocol Appendix 1.

Ziekte progressie wordt beoordeeld met behulp van mRANO criteria, v1.1.
Patienten zullen tumorevaluaties ondergaan bij screening en vervolgens om de 8
weken of als klinisch aangegeven. Bij afwezigheid van onacceptabele
toxiciteiten of ziekteprogressie kunnen proefpersonen voortgezette
studiebehandeling worden aangeboden. Ongeacht het stoppen van één of meer
studiebehandelingen, dienen de patiënten door te gaan met de studie met
regelmatige follow-up (protocol secties 6.3 en 6.4). Patienten die alle
studiebehandelingen hebben stopgezet, dienen binnen 7 dagen na het stoppen van
alle studiebehandelingen terug te keren naar de kliniek voor een EOT-bezoek.
Patienten in de armen A en B die alle studiebehandelingen volgens protocol
hebben afgerond, hebben hun EOT-bezoek aan het einde van de rustfase, 28 dagen
na het voltooien van RT. Na het EOT bezoek zullen de patienten regelmatig
follow up krijgen over de veiligheid, werkzaamheid en overleving zoals
beschreven in Protocol 6.4. Patienten zal door middel van een telefoon visite
(12 weekelijks) gevraagd worden naar informatie over de anti-kankertherapie
volgens protocol aanhangsel 1.

Patiënten dienen de hun voorgeschreven dosis TMZ en BGB-290 in te nemen. BGB-290: Behandelgroep A, behandelgroep B en behandelgroep C: 60 mg zal oraal tweemaal daags (b.i.d.) worden toegediend, eenmaal 's ochtends en eenmaal 's avonds met een tussenpoze van 12 uur, continu. Radiotherapie: Behandelgroep A en behandelgroep B: RT zal eenmaal daags (q.d.) worden gegeven, 5 dagen/week gedurende 6 tot 7 weken, met 1,8 tot 2 Gy/fractie tot een totale dosis van maximaal 60 Gy. Temozolomide: Behandelgroep B en behandelgroep C: er zal gewerkt worden met een vaste dosis voor TMZ. Het eerste dosisniveau van 40 mg q.d. komt overeen met 23 mg/m2 uitgaande van een gemiddeld lichaamsoppervlak van 1,73 m2. De daaropvolgende dosisniveaus van 80 mg en 120 mg komen overeen met respectievelijk 46 mg/m2 en 69 mg/m2, en zullen oraal q.d. worden toegediend. Ook zullen gegevens met betrekking tot hun medische voorgeschiedenis en demografische gegevens worden verzameld. Ze moeten lichamelijke onderzoeken en onderzoeken van hun vitale functies ondergaan. Er zullen een elektrocardiogram en MRI-scans worden gemaakt. Er zal bloed en urine worden

BGB-290 is onderzocht in niet-klinische toxiciteitsonderzoeken en in klinische
fase 1-onderzoeken. De toxiciteitseigenschappen van BGB-290 komen grotendeels
overeen met het veiligheidsprofiel dat het middel deelt met andere
PARP-remmers, met het belangrijke verschil dat BGB-290 mogelijk minder
myelosuppressie veroorzaakt. PARP-remmers, waaronder BGB-290, hebben een
veiligheidsprofiel dat ten minste gedeeltelijk overlap vertoont met het
veiligheidsprofiel van RT en/of TMZ. Deelnemers aan dit onderzoek kunnen te
maken krijgen met een hogere frequentie en/of een ernstiger vorm van de
bijwerkingen (AE's) die kenmerkend zijn voor deze onderzoeksbehandelingen.
Bovendien kunnen zich bij de deelnemers ook bijwerkingen (AE's) voordoen die
specifiek door de nieuwe combinatie(s) worden veroorzaakt. Met het oog op de
uiterst ongunstige prognose van patiënten met glioblastoom en de beperkte
behandelopties, lijkt het risico van het combineren van BGB-290 met RT en/of
TMZ aanvaardbaar als dit plaatsvindt binnen een fase 1-onderzoek met
nauwlettend toezicht door middel van het melden van bijwerkingen (AE's), het
registreren van vitale functies en ECG's, klinisch laboratoriumonderzoek en
tumorbeoordelingen. Zoals aangegeven in sectie 0 en 1.4 zijn er sterke
wetenschappelijke gronden en onderbouwende gegevens voor het combineren van
PARP-remmers met RT en/of TMZ bij glioblastoom. Dit vormt een rechtvaardiging
voor het onderzoeken van deze combinaties bij patiënten met glioblastoom,
aangezien over het geheel genomen de afweging van de risico's en de voordelen
positief lijkt uit te vallen.