De toepassing van milrinone bij neonaten met persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat: een gerandomiseerde gecontroleerde pilot studie

Persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat (PPHN) is een frequent
voorkomende aandoening met een verhoogd risico op neonatale complicaties en
overlijden, de noodzaak tot behandeling met ECMO (ExtraCorporele
MembraanOxygenatie), als ook een negatieve invloed op de neurologische
ontwikkeling. Er is nog onvoldoende kennis over de pathofysiologische
achtergronden van PPHN en de voorspelling van de respons op NO-inhalatie (iNO)
bij presentatie van de symptomen; tot 40% van de patiënten reageert niet op
iNO. De toenemende kosten van iNO weerhouden de toepassing van deze therapie in
zowel de rijkere als armere landen. Preliminaire aanwijzingen dat toevoeging
van milrinone aan iNO een verbetering van zowel de oxygenatie als myocardiale
functie geeft, rechtvaardigt een nadere analyse. De inotrope, lusitrope en
pulmonaal vasodilatatoire eigenschappen van milrinone vormen de basis voor de
mogelijke ideale werking bij deze patiënten, die de respons op de behandeling
mogelijk verbetert en de mortaliteit, gerelateerd aan de aandoening, reduceert.

Het doel van het onderzoek is het analyseren van de hypothese dat intraveneuze
toediening van milrinone in combinatie met NO-inhalatie een reductie geeft in
de duur van de behandeling met iNO als ook de invasieve beademingsduur bij
neonaten geboren na een zwangerschapsduur van * 34 weken en een gewicht * 2000
gram met een klinische en echocardiografische diagnose van persisterende
pulmonale hypertensie van de neonaat (PPHN).

Het betreft een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,twee-armige pilot
studie, met een gebalanceerde (1:1) allocatie, dat zal worden uitgevoerd in
'level III' neonatale intensive care units in Ierland en Nederland.

Neonaten in de interventie-arm worden behandeld met een intraveneuze oplaaddosis milrinone lactaat (10 mg/mL) in een dosering van 50>g/kg toegediend in 60 minuten waarna gestart wordt met een onderhoudsdosering, welke begint met 0.375>g/ kg/min tot een maximum van 0.750>g/ kg/min. Toediening zal worden gestaakt wanneer iNO therapie is gestaakt of indien de maximale duur van 35 uur is bereikt, conform de SmPC aanbeveling. Een volumebolus van 10 mL/kg fysiologisch zout zal samen met de oplaaddosis milrinone in 60 minuten worden toegediend. De infuussnelheid wordt in stappen aangepast aan de hand van oxygenatieparameters volgens een vast protocol. Neonaten in de controle arm krijgen een intraveneuze oplaaddosis placebo (fysiologisch zout) in een gelijke infusiesnelheid als de milrinone bolus over een periode van 60 minuten. Een volumebolus van 10 mL/kg fysiologisch zout wordt gelijktijdig in 60 minuten toegediend, net als in de interventie-arm. Vervolgens wordt een placebo (NaCl 0.9%) infuus als onderhoud gestart in een gelijke infusie-snelheid als milrinone in de interventie-arm tot de iNO therapie is gestaakt of indien de maximale duur van 35 uur is bereikt. Het infuus wordt in passen aangepast conform het protocol in de interventie-arm.

De patiënten in deze studie worden vanwege hun aandoening reeds behandeld op de
neonatale intensive care. Het toevoegen van milrinone aan reeds gestarte
NO-inhalatie wordt ook buiten studieverband reeds op onze afdeling toegepast.
Er zal gebruikt gemaakt worden van non-invasieve cardiac output monitoring met
behulp van een thoracale bioreactance methode (NICOM, Cheetah Medical). Hiertoe
zullen 4 plakelektroden worden geplaatst op de pasgeborene, welke niet
interfereren met de gebruikelijke, standaard monitoring en
verzorging/verpleging. Deze non-invasieve cardiac output monitoring vindt
momenteel eveneens plaats op onze NICU buiten dit studieverband om.
Tevens vindt er aanvullend echocardiografisch onderzoek plaats, dat reeds
standaard in deze onderzoekspopulatie wordt verricht even als
echoëncefalografisch onderzoek. Een echocardiogram of echoëncefalogram betreft
een non-invasief onderzoek, dat geen nadelige consequenties heeft voor de
neonaat, indien dit lege artis wordt uitgevoerd.
Het benodigde bloedonderzoek, zoals benodigd als onderdeel van de secundaire
uitkomstmaten, vindt reeds standaard plaats. Er hoeft derhalve geen extra bloed
te worden afgenomen ten behoeve van deze studie. Aangezien deze
patiëntenpopulatie voorzien zal zijn van zowel een arteriële en centraal
veneuze katheter, vinden er derhalve ook geen (extra) vene- of arteriepuncties
plaats ten behoeve van de studie.

Alle proefpersonen worden behandeld conform actuele (inter)nationale
aanbevelingen en volgens lokale protocollen.
Er is een risicoclassificatie verricht zoals beschreven in het NFU document
'Kwaliteitsborging mensgebonden onderzoek 2.0'. Op grond van deze NFU
classificatie worden de risico's verbonden aan deelname aan deze studie als
verwaarloosbaar ingeschat.

De studie is groepsgerelateerd aangezien persisterende pulmonale hypertensie
van de neonaat een - zoals de naam al aangeeft - neonatale aandoening betreft
waarvan geen bekende variabiliteit aanwezig is in relatie tot geslacht of
etniciteit.