Neuro-Cardiac-Guided Transcraniale Magnetische Stimulatie): een methode om het depressienetwork te doordringen. Replicatie and dosis-reactie.

Autonome regulatie is gedisreguleerd in patiënten met een depressieve stoornis
(MDD), zichtbaar in onder andere een verhoogde hartslag en verminderde hartslag
variabiliteit. Het hart lijkt, via de nervus vagus, functioneel verbonden met
andere hersenstructuren die gedisreguleerd zijn in depressie, zoals de
subgenuale anterieure cingulate cortex (sgACC) en de dorsolaterale prefrontale
cortex (DLPFC) (Fox et al., 2012; Thayer et al., 2009). Stimulatie van de
DLPFC, sgACC en nervus vagus leidt tot verlaging van de hartslag
(veiligheidsonderzoeken laten zien dat dit ongevaarlijk is (Rossi et al.,
2009), en naar waarschijnlijkheid alleen invloed heeft op het 'emotionele' deel
die bovenop de basis hartslag ligt). Dit suggereert dat MDD een heel netwerk
omvat dat gedisreguleerd is. De meest voorkomende behandelingen voor MDD is
medicatie (zoals SSRI's) en gedragstherapie. Recentelijk worden neurostimulatie
behandelingen zoals transcraniele magentische stimulatie (TMS), nervus vagus
stimulatie (VNS) en diepe hersen- stimulatie (DBS) ook steeds vaker toegepast.
In lijn met de genoemde netwerktheorie, zijn de optimale targets voor het
non-invasieve TMS de sites die functionele connectiviteit laten zien met de
sgACC, zoals de DLPFC (Fox et al., 2012). Omdat geen individu hetzelfde is met
betrekking tot tot hersenstructuur en grootte, zal de locatie van de DLPFC niet
voor iedereen gelijk zijn. Tot op heden wordt de locatie van de DLPFC bepaald
dmv de 5 (of 6) cm regel, de BEAM-F4 methode, of met behulp van neuronavigatie
methoden (Rusjan et al., 2010; Fitzgerald., 2009). Wij willen onderzoeken of de
"ingang" tot het depressienetwerk accurater bepaald kan worden met een
individuele maat als hartslag (i.e. "target engagement"), om TMS-behandelingen
mogelijk efficienter en effectiever, en minder belastend te maken. Hierbij
zullen verschillende hersenlocaties noninvasief worden getest met met een 1
minuut duren iTBS protocol en de locatie die het meest consistent een
hartslagverlaging laat zien is mogelijk de beste ingang tot het
depressienetwerk. Het doel van dit onderzoek is om de resultaten zoals
beschreven in (Iseger et al., 2017) te repliceren in een groter sample en
individuele verschillen in kaart te brengen. Daarnaast willen we onderzoeken of
er sprake is van een "dose-response", i.e., wat is het effect van een hogere of
lagere stimulatieintensiteit op de hartslag? Mocht blijken dat met deze
accuratere methode de stimulatieoutput verlaagd kan worden, dan zou dat
klinisch toegepast kunnen worden en TMS behandelingen beter tolereerbaar maken
voor depressieve patienten.

Te onderzoeken of parasymphatische activiteit gebruikt kan worden als een
functionele maat voor adequate lokaliseren van het DLPFC-sgACC netwerk en,
secondair: 1) de dosis-response onderzoeken van de intensiteit van de TMS
stimulatie en 2) of verschillen gerelateerd kunnen worden aan leeftijd,
geslacht of hoofdomtrek.

Gerandomiseerd, gecontroleerde interventie studie.

Alle vrijwilligers krijgen dezelfde interventie. Er wordt in sessie één 7*1 minuut gestimuleerd (=1470 pulsen), op verschillende corticale locaties op 100%MT en in de tweede sessie 5*2*1 minuut (=2100 pulsen) op verschillende, ook lichtere, intensiteiten (70, 80, 90, 100 en 110%). In de 2e sessie zal bij de eerste 29 deelnemers Deep TMS worden uitgevoerd, omdat deep TMS niet gelateraliseerd is en dus dezelfde locatie is voor de 29 deelnemers. Dit geeft voldoende power voor statistische analyse. Data collectie voor deep TMS is om deze reden per direct gestopt en de resultaten zullen geanalyseerd worden. De interventie is niet blijvend buiten de sessie. Er zijn ook geen speciale regels die gevolgd hoeven te worden tussen de 2 sessies. 10 proefpersonen zullen 2 keer getest worden door een protocol wijziging.,

De belasting voor de proefpersoon is minimaal. De voornaamste belasting is
tijd. Er zullen twee sessies zijn van elk maximaal 1 uur (waarvan de
stimulatietijd ongeveer 15 minuten is). De proefpersoon hoeft geen taken te
verrichten en hoeft alleen rustig in de TMS stoel te zitten. De motorthreshold
zal bepaald worden, waarna er magnetische pulsen toegebracht zullen worden op 7
locaties aan de linkerkant of 7 locaties aan de rechterkant van het hoofd. Elke
locatie zal 1 keer gestimuleerd worden op 100% van de motor threshold.

De treintjes kunnen vervelend en soms pijnlijk aanvoelen, maar de pijn blijft
niet aanhouden na stimulatie. Er kan na een sessie hoofdpijn optreden, doordat
de spieren in het hoofd en gezicht gestimuleerd worden. Dit is ongevaarlijk en
zal vanzelf binnen een paar uur verdwijnen (Rusjan et al., 2010; Fitzgerald et
al., 2009; Machii et al., 2006). Hier kan pijnstiller tegen worden ingenomen.
In de tweede sessie zal er op 2 locaties gestimuleerd worden. Deze worden
bepaald na de eerste sessie (beste locatie), maar omvat in ieder geval F3 of
F4. Op deze locaties zal 3 keer met verschillende motorthresholds gestimuleerd
worden (70, 80, 90, 100 en 110%).

Risico's van dit onderzoek zijn gelijk aan de risico's van de goedgekeurde
behandelmethode TMS en iTBS. De techniek van TMS is in principe ongevaarlijk en
heeft geen nadelige effecten op de gezondheid (Rossi et al., 2009). Voorwaarde
is wel dat er geen epilepsie voorkomt in de eerste graad van de familie van de
patiënt. Ook dient er geen metaal aanwezig te zijn in het hoofd van de patiënt.
Het maximaal toegestane aantal pulsen en de maximale toegestane intensiteit
worden met dit protocol niet overtreden.

Er wordt in sessie één 7*1 minuut gestimuleerd (=1470 pulsen), op verschillende
corticale locaties en in de tweede sessie 5*2*1 minuut (=2100 pulsen). In
sessie 2 wordt bij de eerste 29 deelnemers ook deep TMS afgenomen, wat 750
pulsen zijn. 10hz TMS wordt al toegepast bij behandeling van depressie, waarbij
het totaal aantal pulsen oploopt tot wel 2500 of meer pulsen. Recentelijk heeft
ook iTBS FDA approval gekregen, en er zijn geen insulten gerapporteerd
(https://www.magventure.com/images/corporate/news/press-release-magventure-tbs-c
learance-for-tbs.pdf). Tevens stimuleren wij op 'slechts' 100% van de motor
treshold, waarbij dit in de praktijk meestal op 110 of 120% gebeurd. In sessie
2 stimuleren we zelfs op 5 verschillende intensiteiten, namelijk 70, 80, 90,
100 en 110%. De gekozen locaties betreffen voornamelijk locaties rondom de F3
en F4: FC3, F1, AF3, F5, FC5 en FC4, F2, AF4, F6 en FC6. Dit zijn locaties waar
de DLPFC zich ongeveer bevind. Daarnaast wordt op of om de motor cortex
gestimuleerd (C3 en C4). Deze locaties zijn al vele malen gestimuleerd in
diverse andere onderzoekspopulaties, zonder bijwerkingen. (Rusjan et al., 2010;
Fitzgerald et al., 2009; Machii et al., 2006).

De treintjes kunnen vervelend en soms pijnlijk aanvoelen, maar de pijn blijft
niet aanhouden na stimulatie. Er kan na een sessie hoofdpijn optreden, doordat
de spieren in het hoofd en gezicht gestimuleerd worden. Dit is ongevaarlijk en
zal vanzelf binnen een paar uur verdwijnen (Rusjan et al., 2010; Fitzgerald et
al., 2009; Machii et al., 2006). Hier kan pijnstiller tegen worden ingenomen.
Daarnaast hebben verscheidene studies onderzoek gedaan naar het effect van
neuromodulatie op de hartslag. In eerste instantie vanwege veiligheid, later
vanwege het bestuderen van het sympathische systeem en depressie (Rossi et al.,
2016). Het verlagen van de hartslag door middel van neuromodulatie blijkt geen
nadelige gevolgen te hebben, en wordt in de eerder genoemde studies ook niet
als neveneffect genoemd (Sampaio et al., 2012). Deze hartslagverlaging komt in
de theorie dan ook neer op het verhogen van het parasympatische invloed op de
hartslag. De hartslag kan niet lager dan de basishartslag worden.