Moleculaire beeldvorming middels Zirkonium-89-gelabeled Atezolizumab als een instrument om de biodistributie van atezolizumab in diffuus grootcellig B-cellymfoom te onderzoeken

Patiënten met hoog risico diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en een
international prognostic index (IPI) score van >2 hebben een hoog risico op
recidief ook als zij een complete metoble remissie na R-CHOP
chemo-immunotherapie hebben bereikt. De uitkomst na recidief is zeer slecht. In
patiënten met verschillende types van gerecidiveerde lymfomen hebben immune
checkpoint-remmer veelbelovende resultaten laten zien.
Om de uitkomst van patiënten met hoog risico DLBCL te verbeteren worden
patiënten in de HOVON 151 studie (EudracT 2017-002605-35), na het bereiken van
een volledige metable remissie met R-CHOP, voor 1 jaar met het monoklonaal
antilichaam atezolizumab, die aan de immune checkpoint program death ligand 1
(PDL1) bindt, behandeld.
De percentage van PDL1 positieve tumor cellen in DLBCL varieert van 13 tot 31%.
Voor het blockeren van de PD-1/PDL1 checkpoint as werd PDL1 expressie op de
tumor oppervlakte gesuggereerd als potentieel voorspellende marker. Ondanks de
hoge overall respons rate in PDL1 positieve maligniteiten in vergelijk met PDL1
negatieve tumoren, zijn er desondanks PDL1-negatieve gevallen die responderen.
De PDL1 status van excisie biopten laat een zwakke correlatie zien met de PDL1
expressie van gematchte biopsieën. Bovendien veranderd de PDL1 expressie in de
tumor met de behandeling. Daarom is PDL1 expressie gemeten door een enkele
biopsie mogelijk niet representatief.
Moleculare beeldvorming kan worden gebruikt om de biodistributie van
monoklonale antilichamen te meten. In eerdere studies kon atezolizumab
succesvol worden gelabeled met het radionucleotid Zirkonium-89 (89Zr) en worden
studeerd in solide tumoren(EudracT 2015-000996-29). De resultaten van de
biodistributie van atezolizumab kunnen bijdragen aan een betere begrip van
respons mechanismes, de relatie met minimal residual disease, de relatie met
het T- en NK-cell repertoire en toxiciteit van PDL1 checkpoint remmers.
Mogelijk kan deze techniek in de toekomst beidragen aan een optimale selectie
van patienten voor deze behandeling. Sequentielle 89Zr-atezolizumab-PET-scans
kunnen informatie geven over de dynamiek van de biodistibutie van atezolizumab
in de loop van de tijd. In combinatie met herhaalde karakterisering van tumor
weefsel en bloed monsters kunnen deze resultaten ook inzicht geven in de
primaire en verworvene resistentie.
In deze parallele studie van de HOVON 151 studie, worden
89Zr-atezolizumab-PET-scans gebruikt om 20 patiënten met DLBCL voor de inductie
therapie (R-CHOP), na het breiken van een volledige metabole remissie en op het
moment van een recidief te onderzoeken.

Primaire doel:
• Het berekenen en evalueren van de biodistributie van 89Zr-atezolizumab in
patiënten met DLBCL

Sekundaire doelen:

• Beoordelen van de heterogeniteit van 89Zr-atezolizumab tumor opname in
patiënten met DLBCL voor R-CHOP therapie

• Correleren van 89Zr-atezolizumab biodistributie met PD-L1 expressie op tumor
cellen en cellen in het micro-environment middels immuunhistochemie (IHC) op
gearchiveerd tumor weefsel, de meting van opgelost PDL1 (sPDL1) en de gen
expressie (GEP) voor PDL1

• Het berekenen en evalueren van de biodistributie van 89Zr-atezolizumab in
patiënten met volledige metabole remissie na R-CHOP therapie en het beoordeling
van de relatie met minimal residual disease gemeten via circulerend tumor DNA
(ctDNA) analyse

• Het berekenen en evalueren van de biodistributie van 89Zr-atezolizumab op het
moment van een recidief na behandeling met atezolizumab bij patiënten die in de
HOVON 151 studie participeren

• Correleren van de biodistributie en de dynamiek van 89Zr-atezolizumab tumor
opname met mogelijke ongewenste bijwerkingen van behandling met atezolizumab in
patiënten die in de HOVON 151 studie participeren.

Exploratieve doelen:

• Vaststellen van de baseline karakteristieken van het T-cel en NK-cel
repertoire en de dynamieken die door R-CHOP therapie worden geïnduceerd.

• Vaststellen van de baseline karakteristieken van het microbioom en de
dynamieken die door R-CHOP therapie worden geïnduceerd.

Phase II, multicenter, prospectieve, niet-gerandomiseerde studie:

Part A: 21 geschikte patiënten zullen voor R-CHOP therapie een
89Zr-atezolizmab-PET-scan ondergaan

Part B: Ongeveer 15 patiënten die na R-CHOP therapie een volledige metabole
remissie behalen zullen een 2e 89Zr-atezolizumab-PET-scan odergaan.

Na participatie in de 89Zr-atezolizumab imaging studie zullen alle patiënten,
indien geschikt, kunnen doorstromen na de HOVON 151 studie.

Part C: Patienten die in de HOVON 151 studie participeren en verdacht zijn voor
een recidief zullen een aanvullende 3e 89Zr-atezolizumab-PET-scan ondergaan.

Voor deze 89Zr-atezolizumab imaging studie moeten patiënten maximaal 4 extra
bezoeken verrichten: voor de screening-onderzoek en injectie van de tracer
zoals het maken van een 89Zr-atezolizumab PET scan in Part A,B en eventueel C
van deze studie. Vanwege de minimale veranderingen tijdens het labelen van
atezolizumab, wordt de toxiciteit van 89Zr-atezolizumab als even groot als die
van atezolizumab ingeschat. Gebaseerd op de ervaringen met 89Zr-atezolizumab in
solide tumoren en de extreem lage dosering van 11mg met welke de tracer in deze
studie zou worden toegediend, wordt het risico van imaging met
89Zr-atezolizumab als verwaarloosbaar geacht. 89Zr-atezolizumab-PET-scans geven
een stralingsbelasting van 19.5 mSv. Naast PET imaging worden patiënten geacht
om 2 aanvullende bloedafnames te ondergaan welke een licht ongemak kunnen
geven, en 2 feces monster in te leveren. Het risico van
89Zr-atezolizumab-PET-scans is zeer gering en ondanks patiënten niet in directe
vorm van deze imaging studie profiteren, zullen de resultaten de kennis van de
immuun respons op tumoren en toekomstig onderzoek bevorderen. Na participatie
in de 89Zr-atezolizumab imaging studie zullen alle patiënten, kunnen
doorstromen na de HOVON 151 studie, indien zij aan de geschiktheidscriteria
voor het HOVON 151 trial en behandeling met atezolizumab voldoen. De HOVON 151
studie tracht de ziekte-vrije overleving van hoog-risiko DLBCL patiënten
middels consolidatie therapie met atezolizumab te verbeteren.