Het doel van het onderzoek is onderzoeken wat de effecten zowel los, als in combinatie van de SGLT2 remmer dapagliflozine en de GLP1 receptor agonist exenatide zijn op de activiteit in de centrale belonings- en verzadigingscircuits zijn als reactie…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
- Centraal zenuwstelsel vaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Aandoening
obesitas
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verschillen in neuronale activiteit in CNS centrale belonings- en verzadigings
circuits als reactie op voedsel gerelateerde stimuli door BOLD fMRI signaal
verandering ten opzichte van de baseline en na 16 weken behandeling tussen de
exenatide+dapagliflozine, exenatide + placebo, dapagliflozine +placebo en
dubbel placebo groepen.
Secundaire uitkomstmaten
* Verschillen in neuronale activiteit in CNS centrale belonings- en
verzadigings circuits als reactie op voedsel gerelateerde stimuli door BOLD
fMRI signaal verandering ten opzichte van de baseline in reactie op voedsel
gerelateerde stimuli na 10 dagen behandeling en 10 dagen in vergelijking met 16
weken behandeling tussen de exenatide+dapagliflozine, exenatide + placebo,
dapagliflozine +placebo en dubbel placebo groepen
* voedingsgedrag, gemeten door kwantitatieve en kwalitatieve veranderingen in
voedsel keuze gedurende een keuze-lunch buffet zal worden vergeleken tussen de
verschillende groepen ( baseline en 1,5 week, baseline en 16 weken, 1,5 week en
16 weken)
* zelf geraporteerde honger, verzadiging en volheid door middel van visuele
analoge sschalen (VAS)
* verandering in lichaamsgewicht (kg) en Body mass index( kg/m2) tussen de
vier groepen (baseline en week 16, baseline en 1,5 week en tussen 1,5 en 16
weken)
* verschil in energieverbruik, gemeten door middel van indirecte calorimetrie
meting tussen de vier groepen (baseline en week 16, baseline en 1,5 week en
tussen 1,5 en 16 weken)
* verschil in lichaamssamenstelling zal worden gemeten door middel van bio
elektrische impedantie analyse en andere lichaamsmetingen zoals middel-en heup
omtrek vergeleken tussen de 4 groepen (baseline en week 16, baseline en 1,5
week en tussen 1,5 en 16 weken)
* het verschil in hersenactiviteit in rust gemeten door middel van fMRI:
resting state metingen
* effect op cardiovasculaire autonome balans door middel van cardiovasculaire
reflex testen middels vinger plethysmografie [Nexfin] (Bloeddruk,
hartfrequentie, ECG) en het effect op arteriële stijfheid; pulse wave analysis
wordt gemeten door gebruik te maken van de SphygmoCor een non-invasief systeem
dat apllanation tonometrie gebruikt.
* bloeddruk in rust
* renale metingen door middel van portie en 24 uurs urine; glucose excretie
(tussen 0-1,5, 0-16, 1,5-16 weken) , creatinineklaring (tussen 0-1,5, 0-16,
1,5-16 weken) tubulaire functie; Na excretie en urine pH(tussen 0-1,5, 0-16,
1,5-16 weken) renale schade markers; alb/creatinine ratio (tussen 0-1,5 week en
0-16 weken)
*Verschil in de plasma/serum biomarkers van metabolisme, leverfunctie,
geschatte nierfucntie (eGFR), elektrolyten en hematokriet (0-1,5, 0-8, 0-16,
1,5-16 weken)
Er zal naar de volgende veiligheidsvariabelen worden gekeken:
* Door de patiënt zelf gerapporteerde bijwerkingen, vanaf informed consent tot
30 dagen na laatste dosis studiemedicatie
* Vitale gegevens
* laboratorium uitslagen oa. glucose, hBA1C, cholesterol, LDL, HDL, Natrium,
creatinine, Hematocriet
* Ecg's
Exploratief:
* Cerebrale perfusie door middel van Arterial Spin Labeling
* bloedonderzoek op mogelijke verandering in hormonen zoals oa. leptine,
cortisol en ghreline.
* Mogelijk in de toekomst effecten van genetische variatie
* Invloed van exenatide en dapagliflozine op het microbioom
* Verandering in voedselinname gemeten door het bijhouden van een
voedseldagboek
Achtergrond van het onderzoek
SGLT2 remmers zorgen voor de renale excretie van glucose en verlagen de
verhoogde bloedglucose waarden in patienten met type2 diabetes mellitus (T2DM),
onafhankelijk van de werking van insuline. Bovendien zijn SGLT2 remmers
geassocieerd met afname in lichaamsgewicht, veroorzaakt door het chronische
calorie verlies. Het geobserveerde gewichtsverlies is echter consistent lager
dan verwacht op basis van de hoeveelheid glucose excretie in de urine.
Recentelijk is aangetoond dat er een gemiddeld gewichtsverlies van 3 kg is
tijdens behandeling met een SGLT2 remmer, terwijl het geobserveerde
calorieverlies door glucosurie een gewichtsverlies van 11 kg voorspelde.
Studies hebben aangetoond dat acute of chronische behandeling met een SGLT2
remmer het energieverbruik niet veranderen, waardoor de discrepantie tussen het
geobserveerde en verwachte gewichtsverlies impliceert dat patiënten hun energie
inname verhogen. Deze bevindingen worden gesteund door dierstudies waar er een
compensatoire hyperfagie werd gevonden als reactie op SGLT2 inhibitie.
Het is belangrijk om de mechanismes hoe glucosurie mogelijk eetlust en
voedselinname beïnvloedt te begrijpen. Daarnaast is het interessant om te
onderzoeken of de effecten van SGLT2 inhibitie op gewicht verbeterd zouden
kunnen worden wanneer SGLT2 inhibitie gecombineerd zou worden met interventies
die zich richten op afname in eetlust en voedselinname. Er bestaat de hypothese
dat excessief eten door veranderingen in de centrale belonings-en
verzadigingsreacties op het consumeren van voedsel cruciaal is bij het
ontwikkelen van overgewicht en T2DM. Aangetoond zijn veranderde reacties in het
centrale zenuwstelsel (CNS) binnen de verzadigings- en beloningscircuits
(inclusief striatum, amygdala, orbitofrontale cortex, anterieure cingulate
cortex, insula, hypothalamus) in obese en T2DM patiënten ten op zichten van
niet obese individuen en deze reacties konden toekomstig gewichtstoename
voorspellen. SGLT2 remmers zouden mogelijk eetlust en voedsel inname
beïnvloeden door middel van directe of indirecte effecten op het CNS, de
effecten van SGLT 2 remmers op deze belonings- en verzadigingscircuits zijn
echter nog nooit onderzocht.
Interessant is dat GLP-1 receptor agonisten een afname laten zien in eetlust,
voedsel inname en lichaamsgewicht door effecten op de belonings- en
verzadigingscircuits. Voorlopige data laten zien dat wanneer SGLT2 remmers
gecombineerd worden met GLP1 receptor agonisten, de verhoogde voedsel inname
tijdens de behandeling met SGLT2 remmers mogelijk voorkomen wordt. De effecten
van de gecombineerde toediening van SGLT2 remmers en GLP-1 receptor agonisten
op de belonings- en verzadigingscircuits, voedsel inname en lichaamsgewicht
zijn nog nooit onderzocht.
Hypothese: behandeling met SGLT2 remmers is geassocieerd met veranderingen in
de centrale belonings- en verzadigingscircuits in reactie op voedsel
gerelateerde stimuli, wat leidt tot een verhoogde eetlust en voedsel inname.
Daarnaast veronderstellen wij dat het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist
aan de behandeling met een SGLT2 remmer mogelijk gewichtsverlies doen toenemen
en de verhoogde voedsel inname tijdens de behandeling met SLGT remmers kunnen
voorkomen, door effecten op neuronale activiteit in de belonings- en
verzadigingscircuits als reactie op voedsel gerelateerde stimuli in obese
patiënten met T2DM.
Doel van het onderzoek
Het doel van het onderzoek is onderzoeken wat de effecten zowel los, als in
combinatie van de SGLT2 remmer dapagliflozine en de GLP1 receptor agonist
exenatide zijn op de activiteit in de centrale belonings- en
verzadigingscircuits zijn als reactie op voedsel gerelateerde stimuli in obese
patiënten met T2DM.
Tevens zal onderzocht worden wat de effecten zowel los, als in combinatie van
de SGLT2 remmer dapagliflozine en de GLP1 receptor agonist exenatide zijn op
onder andere kwantitatieve en kwalitatieve aspecten van voedsel inname,
energieverbruik, antropometrie, breinactiviteit in rust, cardiovasculaire
autonome zenuw functie, nierfunctie en plasma/serum biomarkers.
Ten derde zal de veiligheid en verdraagzaamheid van de gecombineerde effecten
van de SGLT2 remmer dapagliflozine en de GLP1 receptor agonist exenatide
geëvalueerd worden.
Onderzoeksopzet
Het betreft een dubbelblinde placebo gecontroleerde gerandomiseerde studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten zullen gerandomiseerd worden in een van de volgende groepen: 1) SGLT2 remmer dapagliflozine 10 mg/dag in combinatie met placebo GLP-1 receptor agonist exenatide twee maal daags 2) GLP-1 receptor agonist exenatide twee maal daags in combinatie met placebo dapagliflozine, 3) combinatie van dapagliflozine 10 mg/dag en exenatide twee keer per dag 4) placebo van dapagliflozine en placebo exenatide twee keer per dag Alle groepen zullen bij de start van de studie, na 10 dagen en na 16 weken een functionele MRI krijgen.
Inschatting van belasting en risico
We beseffen dat deze studie een belasting voor patiënten is. Na het
screeningsonderzoek zullen deelnemers vier keer naar de studie locatie komen.
De totale duur van de drie testdagen is ongeveer 4 uur, het screeningsonderzoek
duurt ongeveer 2 uur, het controle bezoek duurt ongeveer 1 uur en de
telefonische consulten ongeveer 15 min. De totale hoeveelheid bloed die
afgenomen zal worden bedraagt 150 ml in de gehele studie (verdeeld over 4
maanden).
De fMRI, caloriemetrie test en de cardiovasculaire autonome zenuw fuctie test
worden veilig geacht en tijdens deze test zullen er geen invasieve procedures
plaatsvinden. Deelnemers kunnen discomfort ervaren bij het platliggen tijdens
deze testen. Tijdens de cardiovasculaire autonome zenuwfunctie test kan er
kortdurend duizeligheid ontstaan bij het snelle opstaan.
Beide studiemedicamenten zijn goedgekeurd voor bloedglucose verlagende therapie
in T2DM patiënten en worden op basis van de beschikbare data veilig geacht.
Bijwerkingen van exenatide kunnen hypoglycemie (met name in combinatie met een
SU-derivaat) zijn, misselijkheid, braken en diarree. Deze zijn gewoonlijk mild,
dosisafhankelijk en voorbijgaand van aard. Bijwerkingen van dapagliflozine zijn
genitale (schimmel infecties) en hypoglycemie (met name in combinatie met
SU-derivaat). Ook deze bijwerkingen zijn gewoonlijk mild en voorbijgaand van
aard.
Drie van de vier interventie groepen zullen mogelijk voordeel hebben bij de
behandeling. Dit voordeel bestaat uit mogelijk gewichtsverlies en betere
glucoseregulatie. De placebogroep zal geen voordelig effect hebben in deze
studie.
We hebben verschillende voorzorgsmaatregelen getroffen om de belasting van de
deelnemers zoveel mogelijk te beperken, waaronder heldere, herhaaldelijke
communicatie, 24 uur bereikbaarheid van het onderzoeksteam, reisvergoeding en
een maaltijd na de fMRI.
Publiek
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor alle vier de studiegroepen
- leeftijd 18-75 jaar
- BMI 25*40 kg/m2
- stabiel lichaamsgewicht (5% verschil in afgelopen 3 maanden)
- > 3 maanden voor screening gediagnosticeerd met T2DM
- behandeling met metformine en/of sulfonyluremderivaat op een stabiele dosis ten minste gedurende 3 maanden
- HbA1C 7.0*10% voor patiënten die behandeld worden met metformine
- HbA1C 7.5*10% voor patiënten die behandeld worden met metformine en/of SU derivaat
- mannen en vrouwen; voor vrouwen: post menopauzaal
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Voor alle vier de studiegroepen
- Therapie met GLP-1 analogen, DPP-4 remmers, thiazolidinedionen of insuline 3 maanden voorafgaand aan screening
- gebruikt van gewichtsreducerende middelen 3 maanden voorafgaand aan screening
- congestief hartfalen (NYHA II-IV)
- glomerulaire filtratie < 45 mL/min/1.73m2 per Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
- Leverziekte
- Geschiedenis van gastro-intestinale ziekten ( inclusief gastroparese, pancreatitis en cholelithiasis)
- patienten met MEN2 syndroom of medische (familie) geschiedenis met medullair thyroid carcinoom
- neurologische ziekten
- maligniteit (behalve basaalcel carcinoom)
- medische geschiedenis met belangrijke hart ziekte
- medische geschiedenis met belangrijke nierziekte
- zwangerschap of borstvoeding
- implanteerbare medische apparaten
- middelen misbruik
- verslaving
- Alcohol misbruik ( gedefinieerd als: voor mannen > 21 eenheden/week, voor vrouwen > 14 eenheden/week)
- Roken/nicotine misbruik ( gedifinieerd als: dagelijks roken/ dagelijks gebruik van nicotine)
- contra-indicaties voor MRI, zoals claustrofobie of (niet mri compatible) pacemaker
- Psychiatrische stoornissen; stemmingsstoornissen, eetstoornissen, angsstoornissen, schizofrenie en andere psychotische stoornissen, dissociatieve stoornissen, somatoforme stoornissen, delier, dementie en andere cognitieve stoornissen.
- chronisch gebruik van centraal werkende middelen of glucocorticoïden 2 weken voorafgaand aan screening
- gebruik van cytostatica of immuun modulerende middelen
- geschiedenis van allergie of overgevoeligheidsreactie voor exenatide of andere GLP-1 RA
- gelijktijdige deelname in andere studie
- medicatiegebruik, in de 30 dagen voorafgaand aan de studie, van een middel dat nog niet geregistreerd is
- Personen die werkzaam zijn op de onderzoeksafdeling, direct betrokken bij de studie, of familie (partner, ouder kind, broer of zus, of biologisch of wettelijk vastgestelde) van personeel op de onderzoeksafdeling
- personen die eerder hebben afgemaakt of zich hebben terug getrokken van
deze of elke andere studie die GLP-1 RA of dipeptidyl peptidase (DDP-4) onderzochten binnen de afgelopen 6 maanden
- visuele beperking welke niet te corrigeren is met een bril of contact lenzen
- Personen die volgens de mening van de onderzoeker op een andere manier niet geschikt zijn om deel te nemen in de studie
- slecht begrip van de Nederlandse taal of elke (mentale) stoornis waardoor volledig begrip van het onderzoek, instructie en daardoor participatie niet mogelijk is.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-000841-28-NL |
| CCMO | NL62025.029.17 |