Primaire doelstellingHet evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van Dutogliptine in combinatie met Filgrastim bij proefpersonen met STEMI, vergeleken met placebo Secundaire doelstellingenHet evalueren van de preliminaire werkzaamheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Myocardaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheidseindpunten:
Veiligheidseindpunten omvatten het rapporteren van AE*s en ernstige AE*s
(SAE*s), klinische laboratoriumtesten, ECG*s, vitale functies en lichamelijke
onderzoeken.
Primaire Werkzaamheidseindpunten:
Verandering vanaf baseline tot dag 90 (maand 3) in de volgende
hartfunctieparameters, zoals bepaald door centrale, geblindeerde beoordeling
van cMRI:
- Linker ventrikelejectiefractie (LVEF)
- Linkerventrikel-eindsystolisch volume (LVESV; absoluut en geïndexeerd)
- Linkerventrikel-einddiastolisch volume (LVEDV; absoluut en geïndexeerd)
- Infarctgrootte
- Linkerventrikelmassa (absoluut en geïndexeerd)
- Regionale wandbeweging
Secundaire uitkomstmaten
secundaire Werkzaamheidseindpunten:
-Individuele klinische eindpunten, met inbegrip van recidiverend niet-fataal
MI, niet-fatale beroerte, overlijden door welke oorzaak dan ook,
ardiovasculair (CV) overlijden (overlijden als gevolg van acuut MI, chronisch
hartfalen [CHF], beroerte of plotselinge hartdood), stenttrombose of
CHF-ziekenhuisopname.
-Gecombineerde klinische eindpunten, met inbegrip van grote ongewenste cardiale
voorvallen, gedefinieerd als niet-fataal MI, niet-fatale beroerte,
CV-overlijden, stenttrombose en CHFziekenhuisopname
-Tijd tot cardiovasculair voorval, zoals gedefinieerd door de tijd vanaf
randomisatie tot het eerste optreden van recidiverend niet-fataal MI,
niet-fatale beroerte, overlijden door welke oorzaak dan ook, stenttrombose en
CHF-ziekenhuisopname
Verkennende eindpunten:
Verandering ten opzichte van baseline in plasmabiomarkers, NT-proBNP en *high
sensitivity* troponine.
FK/FD-eindpunten (in geselecteerde centra):
- Profielen van Dutogliptineconcentratie in plasma (FK)
- Dalspiegelconcentraties van Dutogliptine
- Maximale concentratie in plasma (Cmax)
- Tijd overeenkomend met Cmax
- Gebied onder de geneesmiddelconcentratie-tijd-kromme
- Er kunnen ook aanvullende parameters worden bepaald (distributievolume,
klaring en terminale halfwaardetijd)
DPP4-activiteit in plasma (FD)
- Maximaal effect op DPP4-activiteit in plasma (Emax)
- Dalactiviteit van DPP4 in plasma
Verandering ten opzichte van baseline in SDF-1*-spiegels in plasma.
Achtergrond van het onderzoek
Pre-klinische studies hebben aangetoond dat op G-CSF gebaseerde
stamcelmobilisatie in combinatie met genetisch of farmaceutisch onderzoek CD26
/ DPP4-remming na acuut MI resulteert in verbeterde cardiologische homing van
stamcellen, verbeterde hartfunctie en toegenomen overleving. Bij muizen, een
combinatie van genetische en farmacologische remming van DPP4 met
G-CSF-gemedieerde stamcelmobilisatie na MI leidde tot (1) verminderde
myocardiale DPP4-activiteit, (2) verhoogde homoring van het myocard van
circulerende CXCR-4 + stamcellen, (3) verminderde remodeling van het hart en
(4) verbeterd hart functie en overleving [Zaruba, 2009; Theiss, 2013;
Nix2016].
In een fase 1-onderzoek met gezonde vrijwilligers werd dutogliptine toegediend
als enkelvoudige en meervoudige dagelijkse SC-doses variërend van 30 tot en met
120 mg. Remming van plasma DPP4 nam in duur toe met toenemende dosis. Volledige
(*80%) remming kan dat echter niet zijn bereikt gedurende 24 uur met dagelijkse
doses tot 120 mg. Aanhoudende remming bleef 8-12 uur na een enkele 60 mg dosis,
daarom tweemaal daags 60 mg dosering is geselecteerd als de actieve dosis voor
deze studie. Eens dagelijkse doses tot 120 mg werden goed verdragen in de fase
1-studie.
De huidige studie zal de veiligheid en werkzaamheid van dutogliptine toegediend
in combinatie met filgrastim vergeleken met placebo bij personen met
ST-elevatie myocardinfarct (STEMI) die met succes opnieuw gevasculariseerd
worden na percutane coronaire interventie (PCI) en stentimplantatie.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van Dutogliptine in
combinatie met Filgrastim bij proefpersonen met STEMI, vergeleken met placebo
Secundaire doelstellingen
Het evalueren van de preliminaire werkzaamheid van dutogliptine in combinatie
met filgrastim bij proefpersonen met STEMI, vergeleken met placebo
Het bepalen van de farmacokinetiek (FK) van Dutogliptine in een subgroep van de
onderzoekspopulatie
Het vaststellen van de farmacodynamiek (FD) van Dutogliptine (activiteit van
dipeptidylpeptidase-IV (DPP4) in plasma) in een subgroep van de
onderzoekspopulatie
Verkennende doelstellingen
Het onderzoeken van de effecten van Dutogliptine in combinatie met Filgrastim
op:
Verandering ten opzichte van baseline in spiegels van *stromal cell-derived
factor* (SDF) 1* in plasma
Verandering ten opzichte van baseline in plasma biomarkers, NT-proBNP (
N-terminal pro-btype natriuretic peptide) en *high sensitivity* troponine
Opmerking: Dit is een internationale studie die zowel in de VS als in Europa
wordt uitgevoerd. Naast de doelen die worden geevalueerd in zowel Europa als de
VS, zal de PK/PD data alleen in de VS verzameld worden. Echter, al wordt de
PK/PD data niet in EU verzameld, dit blijft toch een deel van het studie
ontwerp en dus beschreven in het protocol. Omdat de studie als geheel moet
worden gezien, kan de informatie verzameld in de VS niet achterwege blijven bij
het schrijven van het protocol voor waar ook de andere landen bij betrokken
zijn.
Onderzoeksopzet
Onderzoek REC-DUT-002 is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo
gecontroleerd onderzoek voor het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid
en preliminaire werkzaamheid van Dutogliptine toegediend in combinatie met
Filgrastim bij proefpersonen met STEMI na PCI en stentimplantatie. 140
evalueerbare proefpersonen worden in dit onderzoek gerandomiseerd om te komen
tot 110 proefpersonen die het onderzoek
voltooien.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dutogliptine 60 mg, toegediend via tweemaal daagse subcutane (s.c.) injectie gedurende 14 dagen in combinatie met een vaste standaarddosis filgrastim (10 >g/ kg) dagelijks s.c. toegediend gedurende 5 dagen
Inschatting van belasting en risico
Proefpersonen worden zo snel mogelijk bij ziekenhuisopname gescreend op
geschikheid voor behandeling van STEMI . Geschikte proefpersonen hebben lokale
standaardzorg gekregen, waaronder PCI en stentimplantatie (niet-gecoat metaal
of geneesmiddel afgevend). De
toelaatbare tijd tussen begin van STEMI-symptomen en stentimplantatie is >2 en
<24 uur.
Geschiktheid voor randomisatie in het onderzoek wordt stapsgewijs geëvalueerd.
Het wordt aanbevolen dat medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en
laboratoriumscreening voor de veiligheid worden voltooid voorafgaand aan het
uitvoeren van de hartechografie (cECHO). Proefpersonen die niet aan alle
geschiktheidscriteria voldoen, worden als ongeschikt beschouwd en worden niet
gerandomiseerd.
Geschikte proefpersonen worden in een 1:1-verhouding gerandomiseerd voor
behandeling met tweemaal daagse s.c. injecties van 60 mg Dutogliptine gedurende
14 dagen in combinatie met 10 *g/kg Filgrastim gedurende 5 dagen of
overeenkomstige Dutogliptine-placebo gedurende 14 dagen in combinatie met
overeenkomstige Filgrastim-placebo gedurende 5 dagen. Binnen 36 uur na
stentimplantatie moeten proefpersonen gerandomiseerd worden en moet de
onderzoeksbehandeling ingesteld zijn..De onderzoeksbehandeling wordt tijdens
het bezoek op dag 1 door het lokale ziekenhuispersoneel subcutaan. aan
proefpersonen toegediend. De proefpersoon in zal in het ziekenhuis opgenomen
blijven. Na ontslag wordt een voldoende voorraad van het
onderzoeksgeneesmiddelen (IMP*s - investigational medicinal products), om alle
toedieningen te voltooien, verstrekt aan de thuiszorg die alle resterende doses
thuis aan de proefpersoon zal toedienen. De thuiszorg zal eveneens geblindeerd
zijn voor toewijzing van de onderzoeksgeneesmiddelen.
Veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd op dag 1 (baseline), dag 3 of dag
van ontslag als die vóór dag 3 is, dag 15 en dag 90 (maand 3).
Veiligheidsbeoordelingen omvatten lichamelijk onderzoek, vitale functies en een
beoordeling van bijwerkingen (AE*s - adverse events) op elk
tijdstip.
Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB) zal na voltooiing van
dag 90 de eerste 30 proefpersonen de onderzoeksgegevens beoordelen en evalueren
of het gepast is om het onderzoek volgens het protocol voort te zetten. De DSMB
kan de sponsor aanbevelen de
uitvoering van het onderzoek te veranderen om de veiligheid van proefpersonen
te garanderen. De DSMB zal minstens twee keer per jaar bijeenkomen om de
onderzoeksgegevens te beoordelen en veiligheidsaanbevelingen aan de sponsor te
doen.
Werkzaamheidsbeoordelingen worden binnen 72 uur na PCI (baseline) en op dag 90
uitgevoerd. Werkzaamheidsbeoordelingen omvatten een evaluatie van
hartfunctieparameters, zoals bepaald door magnetische-resonantiebeeldvorming
van het hart (cMRI) en individuele en
gecombineerde klinische eindpunten.
Elektrocardiogrammen (ECG), klinische laboratoriumtesten en verkennende
beoordelingen
worden op geselecteerde tijdstippen uitgevoerd. Verkennende beoordelingen
omvatten veranderingen in biomarkerconcentraties en in geselecteerde centra,
een evaluatie van Dutogliptineconcentraties in plasma (FK) en farmacodynamische
(FD) veranderingen (DPP4
en SDF-1*).
De patient zal alleen terugkomen naar het ziekenhuis voor de studie voor de
D15 en D90 visite.
Er is geen garantie dat de patient zal profiteren van deze studie en dat
deelname aan deze studie de gezondheid zal verbeteren. Informatie van deze
studie zal de artsen helpen meer te weten over Dutogliptin en de regeneratieve
behandeling van de conditie van de patient.
Wat zijn de risico*s?
Er zijn mogelijke risico, nadelen en ongerief met elke klinische studie: risico
van testen en procedures (meer testen en procedures, studie visites kan meer
tijd in beslag nemen), bloed testen (pijn bij de insteekplaats van de naald en
er zijn kleine risico*s van blauwe plekken of infectie bij de insteekplaats,
duizeligheid, maagklachten en flauwvallen), reactie op de injectie
insteekplaats (uitslag, pijn/gevoeligheid, blaarvorming or zweren), ECG
risico*s (huidirritaties van de ECG-electroden, pijn wanneer de elektroden
worden verwijderd), MRI Scan (claustofobie, luidruchtigheid), bijwerkingen van
Filgrastim (milde tot redelijke pijn in de botten, allergische reacties en kan
invloed hebben op de zwangerschap), bijwerkingen van Dutogliptin (hoofdpijn,
maagklachten, diarree, winderigheid, active darmen, misselijkheid en
duizeligheid)
Dit is de eerste studie waar de medicatie via injectie toegediend gaat worden
en aan patienten die hart falen hebben gehad, gevolgd door het plaatsen van een
stent. Er kunnen meerdere risico*s zijn die op dit moment nog niet bekend zijn.
Verder is de veiligheid van Dutogliptine gedurende een zwangerschap en tijdens
borstvoeding niet bekend als mede het effect van Dutogliptine en Filgrastrim op
het sperma.
Publiek
1 Market Street Spear Tower, 36th
San Francisco CA 94105
US
Wetenschappelijk
1 Market Street Spear Tower, 36th
San Francisco CA 94105
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Man of vrouw 18 tot 85 jaar oud (18 tot 85 jaar oud en voor het bereiken van
86 jaar op het moment van ondertekening van het ICF).
2. Gewicht <96 kg (212 lb)
3. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, met
inbegrip van het
ondertekenen en dateren van het ICF.
4. Diagnose van STEMI (gedefinieerd als nieuwe ST-segmentstijging op het J-punt
bij minstens 2 continue afleidingen van >2 mm [0,2 mV] bij mannen of >1,5 mm
[0,1 mV] bij vrouwen in
afleidingen V2 en V3 OF >1 mm in andere aanliggende precordiale afleidingen of
de
extremiteitsafleidingen [voor zowel mannen als vrouwen]) met PCI (niet-gecoate
metalen of
geneesmiddelafgevende stent) en TMI 2 of TMI 3 flow grade (Thrombolysis in
Myocardial
Infarction) tot 24 uur na begin van de symptomen (tot de tijd van de eerste
balloninflatie).
5. Linker ventrikelejectiefractie (LVEF) *45% verkregen middels cECHO
uitgevoerd binnen 36
uur na stentplaatsing.
6. Krijgen van standaard medische therapie voor behandeling na myocardinfarct
(MI), volgens
lokale procedures en naar inzicht van de hoofdonderzoeker.
7. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve
serumzwangerschapstest bij screening hebben en ook een negatieve
urinezwangerschapstest
voorafgaand aan de eerste dosis IMP , tenzij dit op grond van nationale
wetgeving anders is
geregeld.
8. Seksueel actieve vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (d.w.z.
vrouwen die
niet postmenopauzaal zijn of die geen bilaterale oöforectomie, hysterectomie of
tubaligatie
hebben ondergaan) en alle mannelijke proefpersonen (die niet chirurgisch
gesteriliseerd zijn
middels vasectomie) moeten instemmen met het gebruik van doeltreffende
anticonceptie
gedurende de behandeling en gedurende 4 weken na de laatste dosis.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerder MI voorafgaand aan screening.
2. Complex klinisch verloop rond of na MI, met inbegrip van aritmie, cardiogene
shock, longoedeem waarvoor beademingsapparatuur nodig was of noodzaak voor
vaatvernauwende
geneesmiddelen.
3. Significante eerdere cardiomyopathie met bekende LVEF *45% of matige tot
ernstige mitralisof aortaklepaandoening.
4. Amyloïdose, hypertrofe obstructieve cardiomyopathie, restrictieve
cardiomyopathie of constrictieve pericarditis.
5. Bestaand harttransplantie.
6. Ventrikel tachycardie of -fibrillatie die geen verband houdt met een acute
ischemische aanval.
7. Niet onder controle gebrachte hypertensie (systolisch >180 mmHg of
diastolisch >120 mmHg).
8. Behandeling met een DPP4-remmer (bijv. alogliptine, linagliptine,
vildagliptine, saxagliptine,
sitagliptine) of geneesmiddel met granulocytkoloniestimulerende factor (bijv.
filgrastim,
lenograstim, pegfilgrastim, lipegfilgrastim) binnen 4 maanden voorafgaand aan
randomisatie.
9. Contra-indicatie voor behandeling met Filgrastim, met inbegrip van bekende
allergie voor
Filgrastim of ander G-CSF-geneesmiddelen.
10. Anemie gedefinieerd als hemoglobine <9 g/dl voorafgaand aan randomisatie.
11. Trombocytose (bloedplaatjes >500 k/ul).
12. Bekende positieve serologie voor hepatitis B, hepatitis C of humaan
immunodeficiëntie virus, elke andere indicatie van een leveraandoening of
verwonding.
13. Alanineaminotransferase >3 keer de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) en
bilirubine (TBL)>2x ULN, of INR >1.5 voorafgaand aan randomisatie, volgens
lokale laboratoriumbepalingen, en/of enige aanwijzing van een leveraandoening
of verwonding. Als ALT is tussen >3 en 8 x ULN, en aan alle andere
toelatingscriteria is voldaan, kan de test binnen het tijdsvenster voor de
Randomisering worden herhaald.
14. Voorgeschiedenis van cirrose en Child-Pugh-score B of C.
15. Huidige lichaamstemperatuurs hoger dan 38,6 C of recente systemische
infectie binnen 2
weken voorafgaand aan randomisatie.
16. Contra-indicatie voor cMRI-procedure, met inbegrip van eerdere plaatsing
van implanteerbare
cardioverter-defibrillator, bekende reactie op gadolinium, claustrofobie,
niet-MRI-compatibel,
cochleair implantaat, morbide obesitas of aanwezigheid van ferromagnetisch
materiaal zoals
shunts, granaatscherven, penisprothese of knik of kronkel in een bloedvat.
17. Vrouwen die zwanger zijn, van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding
geven
18. Auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressieve therapie of chronische
steroïdebehandeling met >5 mg/dag prednisolon of gelijkwaardig nodig is.
19. Significante nierfunctiestoornis, gedefinieerd als geschatte glomerulaire
filtratie<45
ml/min/1,73 m2, gebruikmakend van de vergelijking van de Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration.
20. Actief neoplasma waarvoor chirurgie, chemotherapie of bestraling nodig was
binnen de
voorafgaande 12 maanden (proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligniteit
die
curatieve resectie hebben ondergaan of anderszins geen behandeling nodig hadden
gedurende
minstens 12 maanden voorafgaand aan de screening zonder waarneembaar recidief,
zijn
toegestaan).
21. Maligne hematologische ziekte, d.w.z. chronische myeloïde leukemie of
myelodysplastisch
syndroom.
22. Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident of transiënte ischemische
aanval in de
afgelopen 6 maanden.
23. Voorgeschiedenis van longontsteking in de afgelopen 4 weken
24. Voorgeschiedenis van een significante medische of psychische stoornis die
de proefpersoon
naar oordeel van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het
onderzoek.
25. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of vijf
halfwaardetijden
(afhankelijk van welke langer is) of behandeling met een biologisch
onderzoeksgeneesmiddel
binnen 6 weken voorafgaand aan randomisatie.
26. Deelname aan een ander, gelijktijdig klinisch onderzoek met een
therapeutische interventie
(deelname aan observationele onderzoeken en/of registratieonderzoeken is
toegestaan).
27. Niet in staat of niet bereid zijn de voorschriften van het onderzoek na te
leven.
28. Proefpersoon en/of een naast familielid is werknemer van de
onderzoekslocatie die direct is
betrokken bij dit onderzoek, de sponsor of de contract research organisatie.
29. Wordt door de onderzoeker om welke andere reden dan ook beschouwd als
ongeschikt om deel te nemen aan het onderzoek.
30. Personen die in een instelling zijn opgenomen als gevolg van een
administratief of rechterlijk
bevel, of personen die soldaten zijn.
31. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-000916-75-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03486080 |
| CCMO | NL65070.068.18 |