PROFIT: Prospectieve studie naar Immuun Tolerantie inductie (ITI)

De ontwikkeling van remmende antistoffen tegen factor VIII (FVIII) of factor IX
(FIX), zogenoemde remmers/inhibitoren, vormt tegenwoordig de belangrijkste
complicatie bij de behandeling van respectievelijk hemofilie A en hemofilie B.
Deze complicatie treedt op bij circa 33% van alle patiënten met ernstige
hemofilie A en bij circa 5-10% van alle patiënten met hemofilie B, met name
tijdens de eerste fase van de behandeling. Door deze zogenoemde remmers is de
behandeling met factor VIII of factor IX niet meer werkzaam, waardoor er over
gegaan moet worden op alternatieve, veelal duurdere en minder effectieve,
stollingsproducten. Dit leidt tot een significante toename van de morbiditeit
en behandelkosten en heeft een belangrijke negatieve impact op de kwaliteit van
leven van patiënten.
Immuun tolerantie inductie (ITI) is de therapie om deze remmers weer kwijt te
raken. Bij deze behandeling wordt er gedurende een lange periode een hoge dosis
factor VIII toegediend, wat bij circa 2/3 van de patiënten leidt tot eliminatie
van de remmer.
Veel is echter nog onbekend over de pathofysiologie van remmervorming en het
werkingsmechanisme van ITI. Dit wordt voor een belangrijk deel veroorzaakt
doordat de klinische data over de immunologische veranderingen die optreden
tijdens zowel de eerste fase van behandeling met FVIII of FIX als ook tijdens
ITI zeer beperkt is. Veel van de kennis is bijvoorbeeld gebaseerd op
diermodellen (m.n. muizen). Het nut van deze modellen is echter beperkt omdat
het zowel vanwege praktische als ethische redenen niet goed mogelijk het
invasieve behandelingsregime van ITI na te bootsen. Daarnaast is
voorzichtigheid geboden bij de translatie van deze kennis naar de klinische
praktijk gezien de verschillen tussen muizen en mensen.
Daarom is de beste manier om het mechanisme van tolerantie inductie bij
hemofilie te bestuderen door patiënten te volgen tijdens (de eerste fase van)
behandeling met het missende stollingseiwit, inclusief tijdens ITI, en door het
opzetten van een biobank. Door het periodiek verzamelen van bloedmonsters
tijdens deze periode en het analyseren van de immunologische veranderingen die
dan optreden, kan belangrijk inzicht verkregen worden in het mechanisme van
remmervorming en tolerantie inductie.
Deze kennis kan uiteindelijk bijdragen aan een betere preventie van de
ontwikkeling van remmers als ook een verbetering van de invasieve behandeling
hiervan middels ITI. Bovendien is kennis over het induceren van tolerantie niet
alleen van belang voor hemofilie, maar ook voor vele andere ziekten, met name
auto-inflammatoire en auto-immuun aandoeningen.

Primaire doel:
Verbeteren van de kennis over de immuunrespons tijden FVIII/FIX
suppletietherapie in patiënten met hemofilie A en B respectievelijk.
Deze immuunrespons wordt onderverdeeld in het ophelderen van onderstaande twee
mechanismen:
1) Primaire tolerantie inductie voor FVIII/FIX in 'previously untreated
patients' (PUPs)
2) Secundaire tolerantie inductie tijdens ITI In (behandelde) patiënten, die
een remmer ontwikkeld hebben.

Specifiek betekent deze immuunrespons de verandering over tijd in de
verschillende FVIII- of FIX-specifieke immuuncel populaties, het aantal en de
functie van regulatoire immuuncellen en cytokineproductie.

Secundaire doel:
Het opzetten van een biobank om bloedmonsters te verzamelen die ook van waarde
zijn voor toekomstig onderzoek over de ontwikkeling van remmers en/of immuun
tolerantie inductie bij patiënten met hemofilie.

Single center, prospectieve observationele cohort studie.

Patiënten zullen voor deelname aan de studie prospectief vervolgd worden,
waarbij de eerste bloedafname plaatst vindt in de eerste fase van de
behandeling (< 5 EDs).
Als patiënten geen remmer ontwikkelen zou daarna nog drie maal een bloedafname
plaatsvinden (bij 5-10 EDs, 15-20 EDs en 50 EDs).
Indien patiënten wel een remmer ontwikkelen en starten met ITI, zullen ze vanaf
start van ITI tot 2 jaar na beëindigen van ITI gevolgd worden. Naast het
verzamelen van klinische data over het verloop van de behandeling en de remmer,
zal tijdens deze periode regelmatig bloedafname voor immunologisch onderzoek
plaatsvinden.
Voor iedere bloedafname in het kader van de studie geldt dat deze altijd
gecombineerd worden met een reeds geplande poliklinische controle en
venapunctie in het kader van standaardzorg.
Patiënten hoeven voor de studie dus niet extra naar het ziekenhuis te komen en
hoeven ook niet extra geprikt te worden.
Het enige verschil is dat er bij sommige venapuncties een groter bloedvolume
dan normaal zal worden afgenomen (8 tot 27 ml extra, afhankelijk van het
lichaamsgewicht van de patiënt). Uitgaande van een gemiddelde duur van ITI van
1-2 jaar (waarbij er het eerste half jaar 1x per maand en nadien 1x per 3
maanden een bloedafname zal plaatsvinden) en een follow-up van 2 jaar na staken
ITI (waarbij 2x per jaar bloedafname), zal er dus in totaal circa 10-20x 8 tot
27 ml bloed (extra) worden afgenomen.
Dit volume is dermate klein en de tijd tussen de bloedafname voldoende lang
zodat hier geen nadelige effecten en/of risico's van verwacht worden.