Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om de doeltreffendheid, veiligheid en verdraagbaarheid van RO7239361 te beoordelen bij ambulante jongens met Duchenne-spierdystrofie

Dit onderzoek is bedoeld om erachter te komen of een nieuw geneesmiddel met de
naam RO7239361 mensen met spierdystrofie van Duchenne kan helpen. De sponsor
willen er ook achter komen of RO7239361 veilig kan worden gebruikt en goed
wordt verdragen. Artsen mogen RO7239361 nog niet voorschrijven, aangezien het
middel nog niet is goedgekeurd.
De werkzaamheid van RO7239361 zal worden vergeleken met de werkzaamheid van een
placebo. Duchenne wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen (het gedeelte
van cellen dat ons lichaam vertelt hoe het moet groeien en werken) dat het
eiwit dystrofine (een eiwit) aanmaakt. Dystrofine is belangrijk om spieren
tijdens activiteit tegen stress en beschadiging te beschermen. Als iemand
Duchenne heeft, is zijn lichaam niet in staat om genoeg werkende dystrofine aan
te maken om zijn spieren te beschermen en neemt de spiermassa steeds meer af.
RO7239361 is een middel dat kan zorgen voor blokkering van myostatine, een
eiwit dat betrokken is bij de regulering van spiermassa. Myostatine remt de
spiergroei en door myostatine te blokkeren kan de spiermassa toenemen.

Primair doel
* Het vergelijken van de doeltreffendheid van RO7239361 met placebo bij
ambulante jongens met Duchenne-spierdystrofie.

Secundair doel
* Het vergelijken van de doeltreffendheid van RO7239361 met placebo door middel
van de volgende tests:
- 4 treden klim snelheid (4SCV)
- Snelheid van opstaan vanuit liggende positie
- 10 m loop-/rensnelheid
- PODCI-overdracht en subschaal basismobiliteit
- Flexorkracht van de proximale onderste ledematen (knie-extensie en
knieflexie), gemeten door middel van handmatige myometrie
- 6 minuten loopafstand (6 minute walk distance, 6MWD)
- Globale klinische beoordeling van verandering [Clinical Global
Impression of Change (CGI-C)]
- Stap snelheid opgenomen met ActiMyo

* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van RO7239361 te beoordelen bij jongens
met DMD zoals blijkt uit nieuwe of verergerde afwijkende laboratoriumresultaten
(zoals gedefinieerd door de CTCAE-criteria), ernstige bijwerkingen (serious
adverse events, SAE's) en bijwerkingen (AE's) die leiden tot stopzetting.

Tertiair/Verkennend

* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van RO7239361 bij
jongens met DMD zoals blijkt uit vitale functies, metingen van hartfunctie.

* Het vergelijken van de doeltreffendheid van RO7239361 met placebo door middel
van de volgende tests:
- Totale score van de prestaties van de bovenste ledematen (PUL)

* Het evalueren van andere uitkomstmaten van doeltreffendheid, kwaliteit van
leven en gebruik van gezondheidszorg.

* Het evalueren van RO7239361 PK, PD en immunogeniciteit

* het verkennen van het effect van genetische variatie op de binding aan het
doelwit, farmacodynamische (PD) effecten of functionele testeindpunten

Een multi-center, gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo gecontroleerd onderzoek.

Na voltooiing van deze 48 weken durende dubbelblinde fase kunnen deelnemers
beginnen met de open-label fase waarin alle deelnemers actief
RO7239361-studiegeneesmiddel krijgen.

Elke deelnemer wordt gedurende 48 weken wekelijks SC-doseringen van RO7239361 of placebo toegediend in een gerandomiseerde, dubbelblinde opzet. zie schema: 1/3 - RO7239361 dosis 1 (7,5 mg of 15 mg op basis van gewicht) SC wekelijks gedurende 48 weken dubbelblind 1/3 - RO7239361 dosis 2 (35 mg of 50 mg op basis van gewicht) SC wekelijks gedurende 48 weken dubbelblind 1/3 - RO7239361 overeenstemmende placebo SC wekelijks gedurende 48 weken dubbelblind Deelnemers die de dubbelblinde fase voltooien komen in aanmerking om open-label RO7239361 (actieve behandeling) te ontvangen als onderdeel van een maximaal 192 weken durende open-label fase van deze studie. Doseringen kunnen worden aangepast op grond van nieuwe gegevens. 1/2 - RO7239361 dosis 1 (7,5 mg of 15 mg op basis van gewicht) SC wekelijks gedurende 192 weken 1/2 - RO7239361 dosis 2 (35 mg of 50 mg op basis van gewicht) SC wekelijks gedurende 192 weken RO7239361 7,5 mg dosis 10,7 mg/ml (0,7 ml/spuit) RO7239361 15 mg dosis 21,4 mg/ml (0,7 ml/spuit) RO7239361 35 mg dosis 50 mg/ml (0,7 ml/spuit) RO7239361 50 mg dosis 71,4 mg/ml (0,7 ml/spuit) RO7239361 overeenstemmende placebo 0 mg/ml (0,7 ml/spuit)

Bij het onderzoek met gezonde volwassenen kregen de deelnemers ofwel RO7239361
ofwel een placebo. De meest voorkomende bijwerkingen bij de deelnemers waren
roodheid op de injectieplaats, infectie van de bovenste luchtwegen en
huiduitslag op de injectieplaats. Alle voorvallen waren mild tot matig van
aard. De mensen die last kregen van roodheid en huiduitslag op de
injectieplaats hadden geen koorts en het roodheid en de huiduitslag verdwenen
in de meeste gevallen zonder behandeling.
Bij sommige deelnemers was er ook sprake van een verhoogde concentratie
creatinekinase die niet lang aanhield. Creatinekinase kan wijzen op spierschade
en is bij Duchenne altijd al verhoogd bij patiënten die kunnen lopen.
RO7239361 is ook getest bij jongens met Duchenne. Vanaf 8 februari2018 hebben
43 jongens doses van RO7239361 gekregen. De meest voorkomende bijwerkingen (dat
wil zeggen; bij meer dan één jongen voorkomend) die met het middel in verband
werden gebracht, waren blauwe plekken op de injectieplaats, roodheid, irritatie
of huiduitslag en blozen in het gezicht. Deze huidgerelateerde bijwerkingen
waren licht tot matig van ernst, gingen niet met koorts gepaard en maakten het
niet nodig om met het middel te stoppen. Bij sommige proefpersonen was er
sprake van verhoogde concentraties creatinekinase en leverenzymen. Deze
verhogingen werden meestal waargenomen bij jongens met Duchenne die nog kunnen
lopen en ze lijken niet te veranderen bij behandeling met RO7239361.

Het is mogelijk dat een allergische reactie kan voorkomen bij een individu die
het nieuwe geneesmiddel krijgt.

* Subcutane injectie van onderzoeksgeneesmiddel (RO7239361) /placebo - Lokale
pijn, blauwe plekken, bloedingen, vorming van een bloedstolsel, huiduitslag en
in zeldzame gevallen kan een infectie optreden op de injectieplaats. Het is
ook mogelijk dat uw kind duizelig wordt of flauwvalt terwijl hij wordt
geïnjecteerd. Als uw kind hier gevoelig voor is, dient u het
onderzoekspersoneel hierover te informeren.
* Bloedafname - Lokale pijn, blauwe plekken, bloedingen, vorming van een
bloedstolsel, en in zeldzame gevallen kan een infectie optreden op de plaats
van de naaldprik waar bloed wordt afgenomen. Het is ook mogelijk dat uw kind
duizelig wordt of flauwvalt terwijl zijn bloed wordt afgenomen. Als uw kind
hier gevoelig voor is, dient u het onderzoekspersoneel hierover te informeren.
* Ecg - Het ecg kan minimaal ongemak veroorzaken tijdens het aanbrengen van de
ecg-draden op de huid en de verwijdering daarvan. Uw kind kan wat
huidirritatie ondervinden van het elektrodehechtmiddel of last krijgen van
contactdermatitis (een huidaandoening veroorzaakt door contact tussen huid en
een bepaalde stof), waardoor de huid mogelijk gedurende langere tijd lichter of
donkerder dan de omringende huid kan lijken.
* Echo - De echocardiogram-procedure kan minimaal ongemak veroorzaken tijdens
het aanbrengen van de elektroden op de huid en de verwijdering daarvan.
* DEXA-scan - De DEXA-scan kan ongemak veroorzaken aangezien uw kind niet zal
mogen bewegen en gedurende een paar seconden zijn adem zal moeten inhouden. De
hoeveelheid straling (energie) die hierbij vrijkomt is zeer klein - minder dan
een tiende van de dosis van een röntgenopname van de borstkas, en minder dan
een dag blootstelling aan natuurlijke straling.
* Huidbiopsie - Als uw kind een huidbiopsie ondergaat om een reactie op de
injectieplaats of huiduitslag te analyseren, zal de huid waarvan een biopt zal
worden genomen worden gereinigd en verdoofd. Nadat het gebied verdoofd is, zal
er een stukje huid worden verwijderd met behulp van een instrument voor
ponsbiopsie. Er kunnen één of twee hechtingen nodig zijn om de wond te sluiten.
Daarna zal er antibiotische zalf en een verband worden aangebracht. U en uw
kind zullen aanwijzingen voor verzorging van de wond krijgen. Deze dienen
zorgvuldig te worden opgevolgd. Nadat het verdovingsmiddel is uitgewerkt, kan
de wond gedurende een paar dagen drukgevoelig of wat pijnlijk zijn. Na genezing
kan het biopsiegebied een klein litteken vertonen.