Een gerandomiseerd, onderzoeker-geblindeerd, proefpersoon-geblindeerd fase 2a-onderzoek met parallelle groepen in meerdere centra naar de werkzaamheid en veiligheid van bimekizumab en certolizumab pegol bij proefpersonen met actieve ankyloserende spondylitis

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, dient aan elk van de
onderstaande criteria te worden voldaan:
1. De proefpersoon ondertekent en dateert een door een institutionele
beoordelingscommissie (IRB)/onafhankelijke medisch-ethische commissie (IEC)
goedgekeurd informatie- en toestemmingsformulier.
2. Proefpersoon wordt bereid en in staat geacht tot naleving van het protocol
(bv. in staat om dagboeken te begrijpen en in te vullen), het bezoekschema en
de inname van geneesmiddelen, naar het oordeel van de onderzoeker.
3. Proefpersoon is een man of een vrouw van 18 jaar of ouder.
4. Proefpersoon heeft een gedocumenteerde diagnose van op volwassen leeftijd
begonnen AS, vastgesteld aan de hand van gedocumenteerd radiologisch bewijs
(röntgenfoto), die voldoet aan de gemodificeerde New York-criteria voor AS
(1984) met symptoomduur van ten minste 3 maanden en begonnen op een leeftijd <
45 jaar.
5. Proefpersoon heeft matige tot ernstige actieve ziekte bij het
screeningbezoek, zoals bepaald door elk van de volgende scores:
* BASDAI-score * 4
* Rugpijnscore * 4 op een numerieke beoordelingsschaal (NRS) van 0 tot 10 (uit
vraag 2 van BASDAI)
6. Proefpersoon moet een inadequate respons te hebben, een contra-indicatie te
hebben of intolerant te zijn voor ten minste 2 NSAID*s (inadequate respons op
een NSAID wordt gedefinieerd als gebrek aan respons op een voortdurende
NSAID-behandeling gedurende ten minste 14 dagen, aan de hoogst verdraagbare
dosis van de toegediende NSAID).
7. Proefpersoon mag voorafgaand aan het baselinebezoek niet blootgesteld zijn
aan meer dan 1 TNF-antagonist en er mag geen enkele behandeling met een
TNF-antagonist gefaald hebben (gedefinieerd als geen respons in de eerste 12
weken van de behandeling met de TNF-antagonist).
8. Proefpersoon heeft hs-CRP-waarden boven ULN bij het screeningbezoek. In de
screeningperiode is één hertest van hs-CRP toegestaan, naar het oordeel van de
onderzoeker.
9. Vrouwelijke proefpersonen moeten postmenopauzaal (ten minste 1 jaar;
hormonale bevestiging vereist als onderdeel van het screeningproces indien
minder dan 2 jaar sinds laatste menstruatie), permanent gesteriliseerd (bv.
afbinding van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie) of,
indien vruchtbaar (en betrokken bij seksuele activiteit die tot procreatie zou
kunnen leiden) bereid zijn om tot 20 weken na de laatste toediening van het IMP
een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en bij bezoek 1
(screening) en onmiddellijk voorafgaand aan de eerste dosis een negatieve
zwangerschapstest voor te leggen. De volgende methoden worden beschouwd als
zeer effectief als ze consequent en correct worden gebruikt.
* gecombineerde (oestrogeen en progesteron bevattende) hormonale anticonceptie
die gepaard gaat met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal of
transdermaal)
* hormonaal anticonceptiemiddel met enkel progesteron dat gepaard gaat met
remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
* spiraaltje (IUD)
* hormoonspiraaltje (IUS)
* bilaterale afbinding van de eileiders
* gevasectomiseerde partner (bij wie een test na vasectomie afwezigheid van
levende spermacellen aantoonde).
* seksuele onthouding als dit overeenkomt met de gewenste en gangbare
levensstijl van de proefpersoon. Proefpersonen die onthouding als vorm van
anticonceptie gebruiken, dienen akkoord te gaan met deze onthouding tot 20
weken na de laatste dosis IMP (naar verwachting 5 halfwaardetijden van
bimekizumab). Het onderzoekspersoneel moet met regelmatige tussenpozen tijdens
het onderzoek bevestigen dat voortdurende onthouding nog steeds in
overeenstemming is met de levensstijl van de proefpersoon.
Mannelijke proefpersonen met een vruchtbare partner moeten tot 20 weken na de
laatste dosis IMP (geschatte 5 halfwaardetijden) een condoom gebruiken indien
zij seksueel actief zijn.

Het is voor proefpersonen niet toegestaan om deel te nemen aan het onderzoek
als aan één of meer van de volgende criteria wordt voldaan:
1. Vrouwelijke proefpersoon die tijdens het onderzoek of binnen 20 weken na de
laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel borstvoeding geeft, zwanger is of zwanger
wil worden. Mannelijke proefpersoon die tijdens het onderzoek of binnen 20
weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel met zijn partner een
zwangerschap plant.
2. Proefpersoon die eerder bimekizumab of CZP heeft ontvangen.
3. Proefpersoon heeft in de afgelopen 3 maanden of in ten minste 5
halfwaardetijden van het IMP, naargelang wat langer is, aan een ander onderzoek
naar een onderzoekgeneesmiddel deelgenomen of neemt op dit moment deel aan een
ander onderzoek naar een onderzoekgeneesmiddel.
4. Proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor één of meer
bestanddelen van bimekizumab of CZP.
5. Proefpersoon heeft een eerdere behandeling met een
polyethyleengeglycolyseerde (gePEGyleerde) samenstelling ontvangen die leidde
tot een ernstige overgevoeligheidsreactie of een anafylactische reactie
6. Proefpersoon heeft een totale ankylose van de ruggengraat of een diagnose
van enige andere vorm van inflammatoire artritis, zoals RA, systemische lupus
erythematodes, sardoïdose, artritis psoriatica en reactieve artritis.
Proefpersonen met een diagnose van ziekte van Crohn of colitis ulcerosa komen
in aanmerking zolang er geen sprake is van actieve symptomatische ziekte bij
screening of bij baseline.
7. Proefpersoon heeft een secundaire, niet-inflammatoire aandoening (bv.
osteoartritis, fibromyalgie) die naar het oordeel van de onderzoeker
symptomatisch genoeg is om de beoordeling van de werking van het
onderzoeksgeneesmiddel op de primaire diagnose van actieve AS te verstoren.
8. Proefpersoon heeft een eerdere biologische behandeling anders dan TNF*-
remmingsbehandeling ontvangen of ondergaat deze op dit moment.
9. Proefpersonen mogen geen medicatie hebben gebruikt op de wijze beschreven in
de exclusiecriteria van het protocol.
10. Proefpersoon heeft:
* een voorgeschiedenis van chronische of terugkerende infecties (bv. meer dan 3
episodes in het voorafgaande jaar die systemische antibiotica of antivirale
behandeling vereisten). Lichte aandoeningen, zoals gewone verkoudheid of
voorbijgaande, gelokaliseerde infecties die behandeld zijn met kortdurende
therapie of antibiotica (maximaal 7 dagen), hoeven niet in deze beoordeling te
worden meegeteld.
* een ernstige of levensbedreigende infectie in de 6 maanden voorafgaand aan
het baselinebezoek (inclusief herpes zoster) of ziekenhuisopname voor enige
vorm van infectie in de laatste 6 maanden.
* enig huidig teken of symptoom dat kan wijzen op een actieve infectie (met
uitzondering van gewone verkoudheid) of had in de 2 weken voorafgaand aan het
baselinebezoek een infectie waarbij behandeling met systemische antibiotica
vereist was.
* naar het oordeel van de onderzoeker een hoog risico op infectie (bv.
proefpersonen met beenzweren, urinaire verblijfskatheter, eerdere prosthetische
gewrichtsinfectie op enig moment, bedlegerige proefpersonen of proefpersonen
met een rolstoel).
11. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van of een op dit moment klinisch
actieve infectie met Histoplasma, Coccidioides, Paracoccidioides, Pneumocystis,
niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM), Blastomyces of Aspergillus of op dit
moment actieve candidiase (plaatselijk of systemisch).
12. Proefpersoon heeft acute of chronische infectie met hepatitis B of C of
humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Proefpersonen met aangetoonde of positief
geteste hepatitis B of hepatitis C worden als volgt uitgesloten:
* Een positieve test op hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd als: 1)
positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg+) of 2) positief voor
anti-hepatitis B-kernantigeen (HBcAb+).
* Een positieve test op hepatitis C-virus (HCV) wordt gedefinieerd als: 1)
positief voor hepatitis C-antilichaam (anti-HCV Ab) en 2) positief bij een
bevestigende HCV-test (bijvoorbeeld HCV-polymerasekettingreactie).
13. Proefpersonen met bekende TB-infectie, met hoog risico op het krijgen van
TB-infectie, met latente TB-infectie (LTBI) of met op dit moment actieve of een
voorgeschiedenis van NTMB-infectie.
14. Proefpersoon heeft een primaire immunosuppressieve aandoening, inclusief
inname van immunosuppressiva na orgaantransplantatie, of heeft een splenectomie
ondergaan.
15. Proefpersoon met gelijktijdige maligniteit of een voorgeschiedenis van
maligniteit (inclusief chirurgische resectie van carcinoom van de
baarmoeder/baarmoederhals in situ) in de afgelopen 5 jaar zullen worden
uitgesloten, met de volgende uitzonderingen die voor inclusie in aanmerking
kunnen komen:
a. Excisie of ablatie van * 3 basaalcelcarcinomen van de huid
b. Eén plaveiselcelcarcinoom van de huid (maximaal stadium T1), enkel
succesvolle excisie of ablatie (andere behandelingen, d.w.z. chemotherapie,
uitgesloten), zonder tekenen van terugkeer of uitzaaiing gedurende meer dan 2
jaar voorafgaand aan screening
c. Actinische keratose(n)
d. Plaveiselcelcarcinoom in situ van de huid met succesvolle excisie of
ablatie, meer dan 6 maanden voorafgaand aan screening
16. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een lymfopoliferatieve
stoornis, inclusief lymfoom of huidige tekenen en symptomen die wijzen op
lymfopoliferatieve ziekte.
17. Proefpersoon heeft voorgeschiedenis van demyelineringsziekte (inclusief
myelitis) of neurologische symptomen die wijzen op demyelineringsziekte.
18. Proefpersoon heeft, naar het oordeel van de onderzoeker, een huidige of een
recente voorgeschiedenis van ernstige, progressieve en/of ongecontroleerde
nier-, lever-, hematologische, endocriene, long-, hart- (bv. congestief
hartfalen van graad 3 en 4 volgens de New York Heart Association [NYHA]),
gastro-intestinale (opmerking: proefpersonen met actieve maagzweer worden
uitgesloten; proefpersonen met voorgeschiedenis van maagzweer kunnen in
aanmerking komen) of neurologische ziekte.
19. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van ongecompenseerd hartfalen,
hypervolemie of myocardinfarct, of aangetoonde nieuw optredende ischemische
hartziekte of, naar het oordeel van de onderzoeker, andere ernstige hartziekte,
in de 12 maanden voorafgaand aan het baselinebezoek.
20. Proefpersonen met aanwezigheid van een belangrijke ongecontroleerde
neuropsychiatrische stoornis, actieve zelfmoordneiging of positief
suïcidegedrag aan de hand van de *Baseline*-versie van de
Columbia-ernstbeoordelingsschaal voor suïcide (C-SSRS) en de ziekenhuisschaal
voor angst en depressie (HADS) met één van de volgende criteria:
* Proefpersoon heeft een levenslange voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen
(inclusief daadwerkelijke poging, onderbroken poging of beëindigde poging) of
zelfmoordneiging in de afgelopen 6 maanden, aangegeven als positief antwoord
(*Ja*) op vraag 4 of vraag 5 van de *Screening/Baseline*-versie van de C-SSRS
bij screening.
* HADS-depressiescore * 10 of -angstscore * 15.
21. Proefpersoon heeft > 2x bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN) voor één of
meer van de volgende: alanine-aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase
(AST), *alkalinefosfatase (ALP) of >ULN voor totaal bilirubine (* 1,5x ULN voor
totaal bilirubine bij bekend gilbertsyndroom). Als proefpersoon enkel
verhogingen > ULN en < 1,5xULN voor totaal bilirubine heeft, fractioneer
bilirubine dan om mogelijk niet-gediagnosticeerd gilbertsyndroom te
identificeren (d.w.z. direct bilirubine < 35%).
*Een geïsoleerde verhoging tussen 2x ULN en < 3xULN voor ALP is acceptabel bij
afwezigheid van een geïdentificeerde medische aandoening die tot uitsluiting
leidt.
Onderzoeken die leiden tot ALT-, AST- of ALP-waarden tot 25% boven de
exclusielimiet dienen eventueel eenmaal ter bevestiging te worden herhaald
tijdens de screeningperiode. Proefpersonen mogen niet worden gerandomiseerd als
de waarden voor ALT, AST en ALP na hernieuwd onderzoek boven de hierboven
aangegeven drempels blijven.
Voor gerandomiseerde proefpersonen met een baselineresultaat > ULN voor ALT,
AST en ALP of totaal bilirubine, moet bij baseline een diagnose en/of de
oorzaak van enige klinisch significante verhoging worden begrepen en vastgelegd
in het elektronisch casereportformulier (eCRF).
Als een proefpersoon ALT-, AST- of ALP-waarden > ULN heeft die niet voldoen aan
de exclusielimiet bij screening, herhaal dan indien mogelijk de onderzoeken
voorafgaand aan dosering om te garanderen dat er geen verdere doorlopende
klinisch relevante verhoging is. In het geval van een klinisch relevante
toename moet inclusie van de proefpersoon worden besproken met de medische
toezichthouder.
22. Proefpersonen met klinisch significant afwijkende laboratoriumwaarden (bv.
creatinine > 1,5 x ULN, neutropenie < 1,5 x 109/l, hemoglobine < 8,5 g/dl,
lymfocyten < 1,0 x 109/l, aantal witte bloedcellen (WBC) < 3,0 x 109,
bloedplaatjes < 100 x 109/l). Individuele screeningonderzoeken waarbij de
resultaten foutief, een grensgeval of niet bepalend zijn voor inclusie in het
onderzoek, kunnen tijdens de screeningperiode één keer ter bevestiging worden
herhaald als ze zich binnen 25% van de exclusielimiet bevinden. Proefpersonen
moeten niet worden gerandomiseerd als de resultaten na hernieuwd onderzoek
buiten deze drempel blijven.
23. De proefpersoon heeft een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) <
60 ml/min/1,73 m2 volgens het epidemiologische samenwerkingsverband voor
chronische nierziekte (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)
24. De proefpersoon onderging een 12-kanaals ECG met veranderingen die na
medische beoordeling klinisch significant worden beschouwd (bv. QT gecorrigeerd
voor de hartfrequentie [QTc] > 450 ms aan de hand van Fridericia*s correctie
[QTcF], bundeltakblokken, aangetoonde myocardischemie).
25. De proefpersoon ontving in de 8 weken voorafgaand aan het baselinebezoek
(12 maanden voorafgaand aan het baselinebezoek voor het Bacillus
Calmette-Guérin [BCG]-vaccin tegen TB) enig levend (inclusief verzwakt) vaccin
(bv. griepvaccin met inactief virus en pneumokokkenvaccin zijn toegestaan, maar
nasaal griepvaccin niet). Tijdens het onderzoek en tot 20 weken na de laatste
dosis IMP zijn levende vaccins niet toegestaan.
Levende vaccins zijn inclusief maar niet beperkt tot:
* Miltvuurvaccin
* Intranasaal griepvaccin
* Bof-mazelen-rodehondvaccin (BMR)
* Levend oraal poliovaccin (OPV)
* Pokkenvaccin
* BCG-vaccin tegen tuberculose (binnen 12 maanden voorafgaand aan baseline)
* Levend oraal tyfusvaccin
* Varicellavaccin
* Gelekoortsvaccin
26. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van chronisch alcohol- of
drugsgebruik in de afgelopen 6 maanden.
27. Proefpersoon heeft enige andere aandoening die naar het oordeel van de
onderzoeker de proefpersoon ongeschikt kan maken voor inclusie in het onderzoek.
28. Proefpersoon behoort tot het personeel van het centrum dat rechtstreeks
verbonden is aan dit onderzoek, en/of is naaste familie. Naaste familie wordt
gedefinieerd als een echtgeno(o)t(e), ouder, kind, broer of zus, zowel
biologisch als wettelijk geadopteerd.
29. Proefpersoon is een medewerker van UCB of een externe organisatie die bij
het onderzoek betrokken is.