Primaire doelstellingHet beoordelen van voorlopige doeltreffendheid van itacitinib (INCB039110) op afname van miltvolume (spleen volume reduction, SVR) in week 24 ten opzichte van de baseline in de volgende 2 cohorten met MF-proefpersonen:- Cohort A…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Niet-hemolytische anemieën en beenmergdepressie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering en procentuele verandering in SVR, gemeten aan de hand van
magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] (een computertomografie [CT] scan bij
proefpersonen die niet in aanmerking komen voor MRI of als MRI niet beschikbaar
is) na 24 weken, in vergelijking met de baseline.
Secundaire uitkomstmaten
- Veiligheid en verdraagbaarheid door beoordeling van frequentie, ernst en duur
van bijwerkingen (AE*s [adverse events]); veranderingen in klinische
veiligheidsbeoordelingen en veranderingen in klinische laboratoriumparameters.
- Verandering in en percentage SVR van baseline tot en met week 12 zoals
gemeten door middel van MRI (or CT-scan bij toepasselijke proefpersonen).
- Verandering en procentuele verandering in afname van de miltlengte in week 12
en week 24 ten opzichte van de baseline zoals gemeten door palpatie.
- Verandering en procentuele verandering in totale symptoomscore (TSS) in week
12 en week 24 ten opzichte van de baseline zoals gemeten door het
beoordelingsformulier voor symptomen van myelofibrose versie 2.0 (MFSAF v2.0)
symptoomdagboek en door het beoordelingsformulier voor myeloproliferatieve
neoplasmatische symptomen (MPN-SAF).
- Score voor de algemene indruk van de patiënt m.b.t. veranderingen (Patient
Global Impression of Change) bij elk bezoek waar de variabele wordt gemeten.
- Aantal proefpersonen met respons volgens de 2013 IWG-MRT-consensuscriteria
voor behandelingsrespons.
- Berekening van de PK-parameters zoals AUC, CL/F, Cmax, en tmax samen met een
overzicht van de waargenomen concentratiegegevens per tijdpunt zal worden
uitgevoerd voor zowel ruxolitinib als itacitinib.
Achtergrond van het onderzoek
Ondanks dat er statistisch significante verbeteringen in de tekenen en
symptomen van MF en de algehele overlevingspercentages, vergeleken met placebo
of de best beschikbare therapie zijn aangetoond in de registratieonderzoeken,
zijn er patiënten voor wie ruxolitinib monotherapie geen adequate en / of
aanhoudende respons geeft.
Itacitinib wordt onderzocht als een behandeling voor patiënten met MF. Het
heeft mogelijk minder potentie dan andere medicijnen om bijwerkingen zoals
bloedarmoede en lage bloedplaatjes te veroorzaken, en in eerdere klinische
studies heeft het aangetoond dat het de miltomvang kan verminderen en de
symptomen van MF onder controle kan houden. Hierdoor vormt Itacitinib een
potentiele tweedelijns therapie-optie.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
Het beoordelen van voorlopige doeltreffendheid van itacitinib (INCB039110) op
afname van miltvolume (spleen volume reduction, SVR) in week 24 ten opzichte
van de baseline in de volgende 2 cohorten met MF-proefpersonen:
- Cohort A: in combinatie bij proefpersonen met een lage dosis ruxolitinib
(minder dan 20 mg per dag).
- Cohort B: als monotherapie bij proefpersonen die progressie hebben getoond
(volgens herziene responscriteria voor MF van het European LeukemiaNet [ELN]
2013) na aanvankelijke verkleining van de milt met ruxolitinib of stopgezet
vanwege hematologische toxiciteit.
Secundaire doelstellingen
- Het beoordelen van de voorlopige veiligheid en verdraagbaarheid van
itacitinib afzonderlijk.
- Het beoordelen van de voorlopige veiligheid en verdraagbaarheid van
itacitinib in combinatie met ruxolitinib.
- Het beoordelen van de voorlopige doeltreffendheid van itacitinib afzonderlijk
of in combinatie met ruxolitinib op de SVR in week 12 ten opzichte van de
baseline.
- Het beoordelen van de voorlopige doeltreffendheid van itacitinib afzonderlijk
of in combinatie met ruxolitinib op de afname van de miltlengte in week 12 en
week 24 ten opzichte van de baseline.
- Het beoordelen van de voorlopige doeltreffendheid van itacitinib afzonderlijk
of in combinatie met ruxolitinib met betrekking tot symptomen van MF in week 12
en week 24.
- Het beoordelen van de voorlopige doeltreffendheid van itacitinib aan de hand
van de criteria van de International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms
Research and Treatment (IWG-MRT).
- Het beoordelen van de farmacokinetiek (PK) van itacitinib en ruxolitinib.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label fase 2-onderzoek met 2 cohorten:
- Cohort A: MF-proefpersonen die een dosis ruxolitinib van minder dan 20 mg per
dag verdragen krijgen een combinatie van de JAK1-remmer itacitinib met een
dosis van 200 mg eenmaal daags (q.d.) en de JAK1/2-remmer ruxolitinib.
- Cohort B: MF-proefpersonen die na een aanvankelijke afname in de milt
progressie tonen bij behandeling met ruxolitinib of stoppen vanwege
hematologische toxiciteit worden behandeld met de JAK1-remmer itacitinib
afzonderlijk met een dosis van 600 mg q.d.
Proefpersonen blijven de onderzoeksbehandeling volgen tot ziekteprogressie,
onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming, of wanneer wordt
voldaan aan andere door het protocol gespecificeerde criteria om de behandeling
stop te zetten. Proefpersonen die voordeel ondervinden blijven de
onderzoeksbehandeling ontvangen tot aan de criteria voor terugtrekking wordt
voldaan.
Alle proefpersonen worden 30 tot 35 dagen na de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling opgevolgd voor veiligheid (bijv. melden van EA*s en
ernstige AE*s).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er worden in totaal 42 patienten wereldwijd (10 patienten in Nederland) behandeld in cohort A of B. Itacitinib is geformuleerd als een 100 mg tablet met verlengde afgifte. Itacitinib wordt >s ochtends op poliklinische basis als volgt oraal q.d. toegediend: - Alleen cohort A: 200 mg q.d., zonder rekening te houden met voedsel, voor de combinatiebehandeling met ruxolitinib. - Alleen cohort B: 600 mg q.d., zonder rekening te houden met voedsel, voor de monotherapiebehandeling. Referentiebehandeling, dosering en toedieningswijze: - Alleen cohort A: Ruxolitinib wordt oraal toegediend, tweemaal daags, (b.i.d.), ongeveer 12 uur na elkaar met de stabiele dosis van minder dan 20 mg per dag vastgesteld vóór het toetreden tot het onderzoek. - Alleen cohort B: Niet van toepassing
Inschatting van belasting en risico
Patienten leggen een regelmatig gepland onderzoeksbezoek af bij de screening,
baseline, op dag 1, in week 2, week 4, week 8, week 12, week 16, week 20 en
week 24 en daarna om de 12 weken als ze met de behandeling doorgaan, waarbij
beoordelingen, waaronder urinemonsters (voor zwangerschapstest indien van
toepassing) bloedmonsters en metingen van de milt, worden verkregen. Alle
laboratoriumparameters (serologie, lipidenprofiel, urineonderzoek, bloedchemie,
hematologie en stolling) worden beoordeeld in plaatselijke laboratoria.
Bloedmonsters voor farmacodynamica en PK worden afgenomen en door de sponsor of
afgevaardigde van de sponsor geanalyseerd.Aanvullende laboratoriumbeoordelingen
kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden uitgevoerd, inclusief na
wijzigingen van de dosis, of als laboratoriumparameters graad 3 of graad 4 zijn
op basis van de CTCAE v4.03.
Elke visite duurt 1-8 uur. Dit is afhankelijk van de onderzoeken die gepland
staan.
Patienten ondergaan een MRI van de boven- en onderbuik en het bekken om het
miltvolume te bepalen bij de baseline en in week 12 en week 24 en daarna om de
12 weken. Een CT-scan zal worden gedaan bij proefpersonen die geen kandidaat
zijn voor MRI of wanneer MRI niet direct beschikbaar is. Er vindt een
beenmergonderzoek plaats tijdens screening, week 24 en daarna om de 12 weken
als ze met de behandeling doorgaan (het beenmergonderzoek tijdens screening kan
vervallen indien er een recent biopt beschikbaar is).
De vragenlijst voor de algemene indruk van de patiënt m.b.t. veranderingen
wordt vanaf week 4 bij elk onderzoeksbezoek ingevuld.
Bepaling van de miltlengte onder de linkerribbenboog wordt bij elk
onderzoeksbezoek gemeten door palpatie met behulp van een flexibele meetlat.
Patienten krijgen ook twee 2 ECG's (bij screening en end of trial).
Patienten vullen elke dag een elektronisch symptoomdagboek (MFSAF v2.0) in
vanaf de baseline tot en met het bezoek in week 24 (een totaal van 25 weken).
Daarnaast vullen zij ook de MPN-SAF in bij de baseline; in week 12 en 24; en
daarna om de 12 weken.
Zie investigator*s brochure en patiënteninformatie voor verwachte bijwerkingen
en andere risico*s.
Publiek
Augustine Cut-Off 1801
Wilmington DE 19803
US
Wetenschappelijk
Augustine Cut-Off 1801
Wilmington DE 19803
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Alleen cohort A
• Ontvangen een dosis ruxolitinib van minder dan 20 mg per dag zonder
dosisverhoging of dosisaanpassing in de laatste 8 weken vóór het
screeningsbezoek.
Alleen cohort B
• Moeten een aanvankelijke verkleining van de milt hebben gehad bij behandeling
met ruxolitinib (respons wordt gedefinieerd door vermindering van de lengte of
het volume van de milt, door palpatie of MRI/CT-beoordeling, vanaf baseline,
terwijl op eerdere behandeling met ruxolitinib volgens IWG-MRT ELN
2013-richtlijnen):
- Gevolgd door gedocumenteerd bewijs van progressie in lengte of volume van de
milt OF
- Gestopt met ruxolitinib vanwege hematologische toxiciteit, na de
aanvankelijke afname van miltlengte of -volume.
Alle proefpersonen
• Mannen en vrouwen, 18 jaar of ouder.
• Bevestigde diagnose van PMF, PPV-MF, of PET-MF volgens de herziene WHO
2016-criteria.
• Moeten een tastbare milt hebben van >= 5 cm onder de linker subcostale marge
tijdens een lichamelijk onderzoek bij het screeningsbezoek. (Als de milt niet
voelbaar is vanwege lichaamshabitus, moet de vergroting van de milt op andere
wijze worden gedocumenteerd [bijv. een echo of MRI] en er moet contact
opgenomen worden met de medische monitor van de sponsor voor goedkeuring).
• ECOG-performance status van 0, 1, of 2.
• Een beenmergbiopsie is bij de screening beschikbaar of bereid om een
beenmergbiopsie te ondergaan bij de screening/baseline; bereid om een
beenmergbiopsie te ondergaan in week 24.
• Levensverwachting van minstens 24 weken.
• Bereidheid om zwangerschap te voorkomen of kinderen te verwekken, op basis
van de volgende criteria:
- Niet-vruchtbare vrouwen (bijv. chirurgisch gesteriliseerd met een
hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie OF amenorroe gedurende >= 12 maanden
en ten minste 50 jaar oud).
- Vruchtbare vrouwen die een negatieve zwangerschapstest op serum hebben bij
screening en een negatieve test op urine vóór de eerste dosis op dag 1, en die
ermee akkoord gaan om de gepaste voorzorgsmaatregelen te nemen om een
zwangerschap te vermijden (met minstens 99% betrouwbaarheid) vanaf screening
tot de opvolging voor veiligheid. Toegestane methoden die ten minste 99%
effectief zijn in het voorkomen van zwangerschap moeten aan de proefpersoon
worden medegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.
- Mannen die ermee akkoord gaan om de gepaste voorzorgen te nemen om te
voorkomen dat zij kinderen verwekken (met minstens 99% betrouwbaarheid) vanaf
screening tot de opvolging voor veiligheid. Toegestane methoden die ten minste
99% effectief zijn in het voorkomen van zwangerschap moeten aan de proefpersoon
worden medegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Alle proefpersonen
• Gebrek aan herstel van alle toxiciteit van eerdere behandeling (behalve
ruxolitinib) tot graad 1 of beter.
• Eerdere behandeling met itacitinib of JAK1-remmers (JAK1/JAK2-remmer
ruxolitinib is toegestaan).
• Niet in staat om voedsel door te slikken of andere aandoeningen van het
bovenste deel van het maagdarmkanaal die de toediening van orale medicatie
uitsluiten.
• Niet bereid om een transfusie met bloedbestanddelen te ondergaan.
• Recente voorgeschiedenis van onvoldoende beenmerg reserves zoals aangetoond
door het volgende:
- Aantal bloedplaatjes < 50 × 109/l in de 4 weken vóór de screening of
transfusie met bloedplaatjes binnen 8 weken vóór de screening.
- Absoluut aantal neutrofielen < 0,5 × 109/l in de 4 weken vóór de screening.
- Aantal perifere bloedblasten > 10% bij de hematologische beoordelingen bij de
screening of baseline.
• Onvoldoende leverfunctie bij de screening- en baselinebezoeken zoals
aangetoond door het volgende:
- Direct bilirubine >= 2,0 × de bovengrens van normaal (ULN) voor het
laboratorium. (NB: er kan worden aangenomen dat direct bilirubine binnen de
grenzen valt als het totaal bilirubine <= 2,0 × ULN is.)
- Aspartaat-aminotransferase of alanine-aminotransferase > 2,5 x ULN.
• Onvoldoende nierfunctie bij de screening- en baselinebezoeken zoals
aangetoond door kreatinineklaring < 40 ml/min, gemeten of berekend door de
formule van Cockroft-Gault, of glomerulaire filtratiesnelheid < 40
ml/min/1,73m2 zoals berekend aan de hand van de formule Modification of Diet in
Renal Disease.
• Actieve bacteriële, schimmel-, parasitische of virale infectie die behandeld
moet worden. Proefpersonen met acute infecties die behandeld moeten worden,
dienen screening/deelname uit te stellen tot de behandelingskuur is voltooid en
het voorval als genezen is beschouwd. Profylactische antibiotica zijn
toegestaan.
• Bewijs van een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus
(HCV) of risico op reactivering: HBV-DNA en HCV-RNA mogen niet detecteerbaar
zijn. Proefpersonen kunnen niet positief zijn voor het hepatitis
B-oppervlakte-antigeen of anti-hepatitis B-kernantilichamen. Proefpersonen met
positieve anti-HB*s als enige aanwijzing van eerdere blootstelling mogen aan
het onderzoek meedoen op voorwaarde dat er 1) geen bekende voorgeschiedenis is
van HBV-infectie en 2) geverifieerde ontvangst van hepatitis B-vaccin.
• Bekende infectie met het hiv-virus.
• Klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte waaronder onstabiele
angina pectoris; acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voor dag 1 van het
toedienen van het onderzoeksmiddel; New York Heart Association Class III
congestief hartfalen; en aritmie waarvoor behandeling noodzakelijk is tenzij
goedgekeurd door de medische monitor/sponsor.
• Actieve invasieve maligniteit in de voorafgaande 2 jaar, met uitzondering van
behandelde basaal of plaveiselcel carcinoom van de cervix, en volledig
gereseceerde papillaire schildklier- en folliculaire schildklierkanker.
Proefpersonen met maligniteiten met indolent gedrag zoals prostaatkanker die is
behandeld met bestraling of chirurgie kunnen meedoen zolang ze een redelijke
verwachting hebben dat ze zijn genezen met de ontvangen behandelingsmodaliteit.
• Miltbestraling binnen 6 maanden vóór het ontvangen van de eerste dosis
itacitinib.
• Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie.
• Actieve alcohol- of drugsverslaving die zou interfereren met hun vermogen om
te voldoen aan de onderzoeksvereisten.
• Gebruik van krachtige/sterke cytochroom P450 3A4-remmers binnen 14 dagen of 5
halfwaardetijden (de langste periode geldt hier) vóór de eerste dosis
itacitinib of verwacht tijdens het onderzoek.
• Gebruik van gelijktijdige behandeling met fluconazole met een dosis > 200 mg
(alleen voor proefpersonen behandeld met ruxolitinib in cohort A).
• Onvoldoende hersteld zijn van een toxiciteit en/of complicaties van een zware
operatie vóór de start van de behandeling.
• Geeft momenteel borstvoeding of is zwanger.
• Niet in staat zijn om het patiënteninformatie en toestemmingsformulier te
begrijpen of niet bereid zijn het te ondertekenen.
• Elke aandoening die volgens de beslissing van de onderzoeker de volledige
deelname aan het onderzoek in het gedrang kan brengen, waaronder de toediening
van het onderzoeksmiddel en het bijwonen van de opgelegde onderzoeksbezoeken;
een significant risico betekent voor de proefpersoon; of die de interpretatie
van de onderzoeksgegevens in het gedrang brengt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-005109-11-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03144687 |
| CCMO | NL65688.068.18 |