Anakinra: veiligheid en effectiviteit van interleukine-1-remmer anakinra ter preventie van mucositis en koorts tijdens neutropenie bij patiënten met multipel myeloom die een autologe stamceltransplantatie ondergaan na hoge-dosis melfalan - Een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde trial

Mucositis van de mond (orale mucositis) en darmen (intestinale mucositis) is
een belangrijke bijwerking van behandeling met intensieve behandeling met
chemotherapie en radiotherapie. Het optreden van mucositis is tevens een
belangrijke risicofactor voor koorts tijdens neutropenie en infecties van de
bloedbaan. Deze complicaties zijn regelmatig de oozaak van dosisreducties,
vertraging of zelfs de noodzaak tot staken van de therapie, hetgeen de optimale
behandeling van de maligniteit tegengaat en de kans op genezing vermindert.
Momenteel is er echter geen
effectieve therapie beschikbaar die mucositis kan voorkómen of behandelen. Het
vinden van een effectieve therapie of preventieve strategie is daarom van groot
belang. Cytokines behorend tot de lL-1-familie zijn betrokken in vele
inflammatoire reacties en immuunreacties, maar spelen
tevens een belangrijke rol in de pathogenese van mucositis. Het is aangetoond
dat remming van lL-1 effectief is in een aantal door lL-1 gemedieerde ziektes,
zoals reumatoïde artritis (RA), jicht en Cryopyrin-associated Periodic
Syndromes (CAPS). Recent is bij onderzoek in muizen aangetoond dat de
recombinant human lL-1 receptor antagonist anakinra effectief is in het
verminderen van intestinale mucositis. Om deze reden is onze hypothese dat
remming van lL-1 in patienten die worden behandeld met intensieve chemotherapie
in het kader van een hematopoiëtische
stamceltransplantatie de incidentie van intestinale mucositis en daardoor
febriele neutropenie kan verminderen.

Het primaire doel van het onderzoek is om de effectiviteit van anakinra te
onderzoeken bij patiënten met een multipel myeloom, die behandeling met
hoge-dosis melfalan ondergaan in de voorbereiding voor een autologe
stamceltransplantatie. Secundaire doelen zijn het verkrijgen van bloed- en
microbiotamonsters voor translationeel onderzoek.

Multicenter fase IIb gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek

Onderzoeksdeelnemers worden gerandomiseerd tussen de interventiegroep (Arm A: anakinra intraveneus eenmaal per dag, in de dosis zoals gedefineerd in de pilotstudie AFFECT-1), en de controlegroep (Arm B: placebo intraveneus eenmaal per dag) met een ratio van 1:1. Onderzoekers, zorgmedewerkers en onderzoeksdeelnemers worden geblindeerd voor zowel het randomisatieschema als de daaropvolgende toewijzing aan een behandelarm.

Belasting:
Proefpersonen ontvangen de studiebehandeling met anakinra eenmaal daags
intraveneus. Vergeleken met standaardbehandeling buiten studieverband, wordt
driemaal per week extra bloedondezoek verricht (totaal volume 100 mL), en
tweemaal per week monsters van de ontlasting en orale uitstrijkjes. Bovendien
worden van dag +4 tot en met dag +12 exlra bloedkweken afgenomen (totaal volume
120 mL). Tevens wordt gevraagd aan proefpersonen om een tweetal vragenlijsten
in te vullen, op vier tijdspunten, met betrekking tot kwaliteit van leven en
ernst van
vermoeidheid.

Riciso:
Het effect van anakinra op mucositis en op basis daarvan de verwachte
verminderde incidentie van febriele neutropenie en infecties is nog niet
vastgesteld. Als anti-inflammatoir middel zou anakinra de tekenen van infecties
kunnen maskeren, en de immunosuppressieve effecten kunnen het risico op
infecties verhogen. Tevens zijn neutropenie en hoofdpijn bekende bijwerkingen
van anakinra. In eerdere onderzoeken bij ontvangers van stamceltransplantaties
ging het gebruik van anakinra echter niet gepaard met extra bijwerkingen, en
werden geen negatieve effecten op engraftment gezien na stamceltransplantatie.
Momenteel voeren wij de AFFECT-1-studie uit, waarin de veiligheid en de
maximaal getolereerde dosering (100, 200 of 300 mg) van anakinra wordt
vastgesteld. In deze studie hebben zich tot dusverre (waarbij het
doseringsniveau van 300 mg is bereikt) nog geen bijwerkingen gerelateerd aan
anakinra voorgedaan.

Voordelen:
In muismodellen van chemotherapie-geïnduceerde mucositis was behandeling met
anakinra geassocieerd met een afname in tekenen en symptomen van mucositis.
Behandeling met anakinra in onze studiepopulatie, die een hoog risico loopt op
MBI, zou derhalve kunnen resulteren in een verminderde incidentie en ernst van
mucositis, met mogelijk een verminderde incidentie van koorts tijdens
neutropenie en infecties gerelateerd aan MBI. Bovendien zouden patiënten minder
pijn kunnen ervaren gerelateerd aan MBI, minder antiibotica en opiaten nodig
kunnen hebben, en lagere symptoomscores en een betere kwaliteit van leven
kunnen hebben. Ten slotte kan deelname aan het onderzoek helpen in de
ontwikkeling van een effectieve strategie in de preventie van koorts tijdens
neutropenie en mucositis voor toekomstige ontvangers van een
stamceltransplantatie.