Eliminatie van premature ventriculaire complexen met catheter ablatie versus optimale medicamenteuze behandeling met anti-arritmica.

Frequente premature ventriculaire complexen (PVC) en ventriculaire tachycardie
(VT) in gezonde individuen zonder structureel hartlijden (idiopathisch) zijn
onschuldig, behalve dat het hevige symptomen kan veroorzaken of in sommige
gevallen kan leiden tot PVC geïnduceerde cardiomyopathie met vermindering van
de linkerventrikelfunctie. Eerste keus voor behandeling van de PVC/VTs is bij
voorkeur met een beta-blokker of calcium kanaal blokkers (verapamil of
diltiazem). Helaas leidt deze therapie maar in 10-20% van de gevallen tot
aanzienlijke vermindering van de PVC/VT*s. De volgende stap is antiaritmische
medicatie (AAM). Het nadeel hiervan is dat het bijwerkingen kan geven, vooral
bij amiodaron is bekend dat deze bijwerkingen ook potentiaal ernstig kunnen
zijn. Vaughan William classe Ic AAM (propafenon of flecainide) zijn bewezen
effectief in het reduceren van de PVC/VT*s met 80% bij 50 tot 74% van de
patiënten en worden relatief goed verdragen. Katheter ablatie is erg effectief
in het reduceren van PVC/VT*s tot 90% bij 80 tot 90% van de patienten. De
huidige richtlijnen bevelen katheter ablatie dan ook aan bij symptomatische
patiënten met PVC/VT*s uit een specifiek gedeelte van het hart, de rechter
ventrikel outflow tract (RVOT). Dit is een plek die relatief makkelijk te
benaderen is vanuit endocardiaal met de katheter. Ook wordt katheter ablatie
aanbevolen bij patiënten waarbij AAM niet verdragen wordt/niet effectief zijn
of als de linkerventrikelfunctie achteruit is gegaan ten gevolge van de
PVC/VT*s (classe I, level of evidence B indicatie).

Er is maar een gerandomiseerde studie gedaan die katheter ablatie heeft
vergeleken met AAM bij patiënten met *idiopathische* PVC/VT*s. In die studie
was katheter ablatie superieur (80.6% succeskans) ten opzichte van AAM (11.4%).
Echter, behandeling in de AAM arm was in een 3:1 ratio met propafenon en
metoprolol en alleen patienten met RVOT PVC/VT*s werden geincludeerd. Kortom,
vergelijking van verschillende AAMs versus ablatie in het reduceren van
PVC/VT*s is nog niet volledig belicht. Daarom willen we een drie-arm
randomisatie studie doen om Klasse III en Klasse IC AAMs met katheter ablatie
te vergelijken in een 1:1:1 ratio. Onze hypothese is dat flecainide in
combinatie met verapamil) en katheter ablatie vergelijkbare succeskansen heeft
en dat sotalol (klasse III) minder goed werkzaam is in het verlagen van de
burden PVC/VT*s in vergelijking met beide voorgaand therapieën.

Het onderliggende mechanisme van de PVC/VT*s is waarschijnlijk een combinatie
van *triggered activity* en *abnormale automaticiteit*. Toename van de PVC/VT*s
is afhankelijk van verschillende factoren, bijvoorbeeld: hormonen of slaap
apneu. Er is ook een belangrijke rol van het autonome zenusstelsel, met name
een sympathische overdrive, in de modulatie van de PVC/VT*.s. Patienten met een
hoge sympathische drive hebben een hogere PVC/VT burden, te herleiden door een
hogere hartfrequentie. We noemen dat positief heart rate (HR) dependent. De
relatie tussen de verschillende effecten van AAMs en autonome invloed (cq. *HR
dependency*) werd eerder al beschreven in kleine onderzoeken, maar de populatie
was zeer heterogeen. In deze studie willen we dit verder onderzoeken door een
cross-over design te doen tussen de twee AAM groepen. De data zou ons kunnen
helpen om meer helderheid te krijgen over de rol van het autonome zenuwstelsel
(door HR dependency te bepalen) en potentieel ook meer te weten te komen over
de onderliggende elektrofysiologische mechanismen van de PVC/VT*s door de
verschillende aangrijpingsmechanismen van de AAMs. Verder willen we ook
onderzoeken in deze voornamelijk *vrouwelijke* populatie of hormonen een rol
spelen en of de werkzaamheid van verschillende therapieen verschillen in mannen
en vrouwen. Daarbij nemen we ook een subjectieve maat mee met behulp van
quality of life (QOL) vragenlijsten. Deze studie is verder ook belangrijk om de
veiligheid van effectiviteit van langer termijn gebruik van de AAMs te
beoordelen en ablatie bij non-RVOT PVC/VT foci (die anatomisch meer complex
zijn dan RVOT PVC/VT*s).

Het doel van dit onderzoek is om twee verschillende antiarritmica soorten
(sotalol en combinatie van flecainide/verapamil) en katheter ablatie te
vergelijken in de effectiviteit om PVC/VT burden te reduceren bij patienten met
symptomatische *idiopathische * PVC/VT*s.

Prospectief, gerandomiseerde, multicenter studie

Patienten worden gerandomiseerd in een 1:1:1 ratio naar de volgende drie studie armen , na doorlopen van de informed consent procedure en baseline screening: (A) sotalol (n=60) = maximaal getolereerde dosis, starten (en minimale dosering) met 80 mg tweemaal daags. Maximale dosis 320 mg/dag (B) flecainide (n=60) = maximaal getolereerde dosis, starten (en minimale dosering) met 100 mg/dag (met gereguleerde afgifte) Maximale dosis van 200 mg, in combinatie met: verapamil = 120 mg twee keer per dag. (C) katheter ablatie (n= 60)

Het klinische voordeel voor patienten die worden ingedeeld in de AAM armen is
dat potentieel zeer effectieve behandelings modaliteiten niet worden onthouden
door de cross-over tussen de twee groepen en de uiteindelijke mogelijkheid om
toch nog katheter ablatie te ondergaan na 6 maanden. In de standaard
behandeling, in het bijzonder de combinatie flecainide/verapamil, wordt niet
standaard aangeboden in de meeste centra. Deze studie faciliteert wel een
dergelijke behandeling en wel in een zeer veilig en nauwkeurig gemonitorde
setting. Patienten in de katheter ablatie groep (vooral de patienten met
non-RVOT PVC/VTs) krijgen primair een zeer effective behandeling (80-90%
succeskans), die normaal gesproken pas wordt gegeven na behandeling met
verschillende medicatie en blootstelling aan bijwerkingen. Katheter ablatie van
PVC/VTs uit de RVOT regio is een gevalideerde en veilig therapie gebleken en
leidt in <1% tot majeure complicaties (bv in het uitzonderlijke geval een
ruptuur van de RVOT met tamponade) en in <3% tot kleine complicaties zoals
beschadiging van het geleidingssysteem, hematoom/bloeding of pericard effusie).
Ablatie van de non-RVOT PVC/VTs (linker ventriculaire outflow tract, aorta
cusps of tussen aorta en mitralisklep in) met een meer anatomische uitdagende
locatie om te behandelen zijn ook veilig gebleken met een laag percentage
complicaties. Deze informatie is uit kleine studies in zeer gespecialiseerde
centra, echter ons centrum valt daar ook onder (Isala , Zwolle).