Een veiligheidsonderzoek na intravitreale injectie van PP-001 bij patiënten met chronische, niet-infectieuze uveïtis en chronische ontsteking

PP-001 wordt geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectueuze uveitis.
Uveitis is een chronische of terugkerende oog inflammatie ziekte dat invloed
heeft op de uvea (bestaande uit de iris, choroid en cilliare lichamen), retina,
glazen oog, optische zenuwhoofd, retina pigment epithelium en de achterste
kamer, maar zou ook andere adjudant structuren kunnen bevatten, zoals de sclera
of cornea.
De integriteit en doorzichtigheid van de ocular media (water, lens en vitrious)
de oog weefsels (iris, ciliare lichamen, retina, pigment epithelium en chorid)
zijn belangrijk voor optimale gezicht functie. Dit omdat zij licht opnemen,
doorsturen, reguleren en voelen. Elke mogelijke vervorming van de visuele axis
bij inflammatie processen in het oog kunnen het zicht beperken. Uveitis is een
ziekte met symptomen die gaan van tijdelijke effecten, zoals ongemakkelijkheid,
pijn of troebele visie, tot permanente symptomen in zicht scherpheid en
zichtsveld door onomkeerbare weefsel schade die zelfs tot blindheid kan lijden.
Zicht problemen kunnen resultaat zijn van directe schade aan de oog structuur
(zoals cataract, glaucoma en maculair oedeem.
Uveitis kan veroorzaakt worden door infectie of door autoimmuun ziektes.
Niet-infectueuze uveitis behandeld de meeste uveitis zaken, die worden gezien
als autoimmune of auto inflammatiore oorsprong, daarbijbehorend systemische
immunologische ziekte geassocieerde uveitis. Het omvat ook acute en chronische
uveitis, zowel als terugkerende vormen en kunnen op gelijke welke plaats in het
oog voorkomen.
De belangrijkste behandelingsstrategieen voor Uveitis zijn het onderdrukken van
de locale inflammatie. Behandelingen gaan van topische (corticosteroïden
oogdruppels) tot systemische immunosuppressie met zowel corticosteroïden of
non-corticosteroiden immunologische veranderende geneesmiddelen. Topische
administratie wordt meestal gebruikt voor de behandeling van het voorste deel
van het oog. Patiënten die last hebben van intermediaire of van posterior
uveitis (aangetaste vitrious lichaam en retina/choroid) worden routinematig
behandeld met hoge dosissen van systemische corticosteroïden. Dosering van
corticosteroïden zijn afhankelijk van tijd, ernst van de inflammatie. Normaal,
de initiële behandeling bevat hoge dosis corticosteroïden, die daarna traag
vermindert worden naargelang de activiteit van de ziekte. De uiteindelijk te
verwachten therapeutische rol van PP-001, zal een non-steroidaal geneesmiddel
zijn dat zou toelaten de dosissen corticosteroïden snellen te doen verminderen.
Door zijn onderliggende manier van werkzaamheid, PP-001 zal enkel kunnen
gebruikt worden voor de behandeling van NIU.

Primair
* Veiligheidsparameter (verandering van de symptomen uit de oftalmologische
onderzoeken en bijwerkingen)

Secundair
* Verbetering van de ontsteking of een van de andere parameters die
oftalmologisch is onderzocht

Veiligheidsanalyse
De incidentie van therapiegerelateerde bijwerkingen (TEAE's), ernstige
ongewenste voorvallen (SAE's), overlijden en staken van de therapie vanwege
ongewenste voorvallen (AE's) of SAE's) wordt samengevat overeenkomstig een
gestandaardiseerde medische terminologie (Medical Dictionary for Regulatory
Activities) en geassocieerd met het onderzoeksmiddel en de ernst.
De incidentie van potentieel klinisch significante vitale parameters wordt
samengevat.

Farmacokinetische analyse
De mogelijke farmacokinetische parameters worden berekend op basis van de
individuele gegevens over de plasmaconcentratie-tijd van PP-001 (indien
bepaald).

Dit prospectief, multicenter, open, niet-gerandomiseerd, consecutief onderzoek
wordt uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijn voor uitvoering van
klinisch onderzoek 2001/20/EU en 2005/28/EU (Europese Unie), de Verklaring van
Helsinki (bewerkte versie Edinburgh, Schotland 2000), de goede
fabricagepraktijken (GMP), de goede klinische praktijk (GCP) en de van
toepassing zijnde nationale wetgeving en richtlijnen, na goedkeuring door de
medisch-ethische toetsingscommissie en zorgautoriteit.
Tot 18 patiënten in de leeftijd van minimaal 18 jaar worden in het onderzoek
opgenomen. De patiënten krijgen eenmaal een intravitreale injectie van PP-001.
De patiënten moeten chronische, uveitis posterior, uveitis intermedia of
panuveitis hebben die behandeling nodig heeft en die voldoende behandeling
krijgen met systemische corticosteroïden of immunosuppressiva (azathioprine,
methotrexaat, cyclosporine, mycofenolaat, tacrolimus) of een combinatie daarvan
zijn behandeld. Elke vorm van systemische behandeling bij studie start moet
worden behouden.
De patiënten moeten een gezichtsscherpte van rond 1/35 (0,032) of beter hebben,
in ieder geval minder dan of gelijk rond 20/40 (0,5) in het te behandelen oog.

Het onderzoek omvat 7 ambulante patiëntenbezoeken (screening, baseline, dag van
injectie (onderzoeksdag 0) en onderzoeksdag 2, 7, 14 en 28) en telefonisch
contact op onderzoeksdag 1 en 40.

De patiënten worden ingedeeld in 3 cohorten van elk 4 patiënten en krijgen
eenmaal de volgende behandeling in de vorm van een intravitreale injectie:

* Cohort 1 krijgt 0,3 µg PP-001
* Cohort 2 krijgt 0,6 µg PP-001
* Cohort 3 krijgt 1,2 µg PP-001

De patiënten in een cohort worden opeenvolgend gedoseerd. Het minimale interval
tussen de injectie van een patiënt en de volgende patiënt bedraagt 7 dagen. De
resultaten van elk injectiestadium worden gecontroleerd vóór dosering van de
volgende patiënt. De behandeling in de volgende cohorten gaat pas van start als
het voorgaande cohort is afgesloten en alle controlebezoeken tot onderzoeksdag
28 zijn voltooid, en eventuele veiligheidsproblemen na controle door het SDMB
(Safety Data Management Board) zijn uitgesloten.
Nadat alle 12 patiënten van de 3 cohorten de behandeling hebben gehad en alle
patiënten het laatste controlebezoek hebben afgelegd, voert het SDMB een
interimanalyse uit, om potentiële veiligheidsrisico's te identificeren en de
hoogst verdraagbare dosis te bepalen. Als er geen veiligheidsrisico's zijn
geïdentificeerd, kunnen patiënten in een nieuwe cohort (cohort 4) een vierde,
hogere dosis krijgen. De dosis voor deze potentiële vierde cohort bedraagt 2,1
µg PP-001.
Als er veiligheidsproblemen zijn geïdentificeerd in cohort 2, 3 of 4, worden
nog eens 2 patiënten behandeld met een lagere dosis.

Patiënten krijgen een eenmalige intravitriale injectie met PP-001 in 1 oog.

Op dit moment van ontwikkeling kan toxiciteit van PP-001 in de menselijke ogen
niet uitgesloten worden maar het risico is redelijk laag gebaseerd op de pre
klinische gegevens. We verwachten een lage systemische blootstelling van
PP-001. Mogelijke systemische neveneffecten gekend van andere DHODH inhibitoren
worden niet verwacht. Om het risico te minimaliseren zal de eerste patient de
laagste mogelijke dosis krijgen (90 keer lager is dan de veilige concentratie
gebruikt in de pre-klinische studies). De volgende patient zal enkel een
injectie krijgen na een veiligheidsperiode van 7 dagen en een review van all
gegevens door een Veiligheids raad. De volgende hogere dosis wordt enkel
toegediend nadat de veiligheid van de lagere dosis werd bevestigd.
De procedure van een injectie in een geïnfecteerd oog wordt reeds gedaan met
andere goedgekeurde behandelingen van Uveitis zoals Ozurdex en Retireert, in
Fase III studies met sirolimus en off-label gebruik van intra-oculaire
toediening van triamcinolone. Deze studies hebben geen significante risico*s
aangetoond met injectie in het oog. Bedenkingen werden gemaakt wanneer er
kleine kristallen in het oog worden toegediend dat deze mogelijk
auto-inflammatie reactie kunnen vertonen. Het type en structuur van de
bereiding die in deze studie gebruikt worden zouden dit risico verminderen.
Studie PP-001-1001 zal waardevolle gegevens opleveren over veiligheid,
tolerantie en farmacokinetische profiel van PP-001 na eenmalige dosering van
patiënten met zware uveitis, die zal helpen met het definiëren van de dosis
voor toekomstige studies.
Concluderend, gebaseerd op momenteel aanwezige veiligheid gegevens, PP-001
heeft een aanvaardbare voordeel/risico profiel in patiënten voor dosissen in de
geschatte therapeutische bereik van 0.3 - 1.2 (2.1) microgram/oog, en op
hetzelfde moment een mogelijkheid bieden om de inflammatie parameters in
patiënten met zware uveitis die geen andere alternatieve behandeling meer
hebben te beïnvloeden.