Een gerandomiseerd, open-label, multicenter fase II-onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van IMCgp100 in vergelijking met de keuze van de onderzoeker bij HLA-A*0201-positieve patiënten met niet eerder behandeld, gevorderd uveaal melanoom

UM is een zeldzaam melanoom. De incidentie varieert tussen 5.3 en 10.9 gevallen
per miljoen (Singh, 2003). Ondanks de lage incidentie (3% van de melanomen,
globaal ongeveer 4000 gevallen per jaar), is UM de meest voorkomende primaire
intraoculaire tumor van het volwassen oog (85%) (Patel, 2011; Maio, 2013). UM
is een extreem kwaardaardig neoplasma dat de vasculaire lagen van het oog
aantast (iris, ciliair lichaam en choroid;Maio, 2013).

Lokale therapeutische benadering in UM bestaat meestal uit bestraling en
chirurgische enucleatie; Ondanks de adequate lokale therapie, zijn UM
metastasen zeer vaak voorkomen en ontwikkelen deze zich bij 50% van de
patiënten. De meeste metastasen ontstaan in de lever (>90%; Carvajal, 2014).
UM verspreidt zich ook naar de longen, botten en huid (Carvajal, 2014; Maio,
2013). Het "American Joint Committee on Cancer Tumor-Node-Metastasis staging
system" wordt gebruikt voor UM (Edge, 2010). Dit representeert 1 aspect van de
geschatte prognosis. Naast de klassieke histologie, zoals de aanwezigheid van
spindle versus epithelioid (Campbell, 1998), worden moleculaire markers zoals
monosmie 3 en nieuwere expressie profiling methoden (Field, 2014) gebruikt voor
de prognosis en het inschatten van het risico op metastasen.
Van zodra patiënten metastasen ontwikkeld hebben, wordt de prognose zeer
slecht, met een gemiddelde overlevingsduur van minder dan 12 maanden, en voor
degenen met lever metastasen, is de gemiddelde overlevingsduur ongeveer 6
maanden (Singh, 2011).
Ondanks veel onderzoek naar UM metastasen, is er op dit moment geen systemische
therapie beschikbaar die de overlevingsduur verbetert en is er nog geen
effectieve therapie ter beschikking (Maio,2013; Carvajal, 2014; Luke, 2013;
Zimmer, 2015).

De primaire doelstelling is de vergelijking van de OS bij patiënten behandeld
met een monotherapie met IMCgp100 tegenover de keuze van de onderzoeker bij
HLA-A*0201-positieve patiënten met gevorderd UM zonder voorafgaande behandeling
van metastasen.
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
* Het karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van IMCgp100 in het
dosisverhogende schema voor intra-patiëntbehandeling
* Het karakteriseren van het PK-profiel van IMCgp100 per agent in het
dosisverhogende schema voor intra-patiëntbehandeling
* Het evalueren van de werkzaamheid van IMCgp100 versus de keuze van de
onderzoeker tegen tumoren met de parameters van ORR, progressievrije
overleving, duur van respons, tijd tot respons en ziektecontroleratio met
behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
* Het evalueren van de impact van de behandeling en de ziekte op de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL - Health-Related Quality of
Life) bij patiënten die worden behandeld met IMCgp100 tegenover patiënten die
worden behandeld met de keuze van de onderzoeker. HRQoL wordt beoordeeld aan de
hand van 2 veelvuldig gebruikte vragenlijsten met door de patiënt gemelde
uitkomsten:
o De EuroQoL-5 in vergelijking met bevolkingsnormen
o de European Organization for Research and Treatment of Cancer Kwaliteit van
leven Vragenlijst-kern
* Het evalueren van de incidentie van vorming van antilichamen tegen IMCgp100
na meerdere infusies van IMCgp100 in het dosisverhogende schema per patient

Dit is een open-label, gerandomiseerd, multicenter fase II-onderzoek met
IMCgp100 tegenover de keuze van de onderzoeker (dacarbazine, ipilimumab of
pembrolizumab) bij volwassenen (> 18 jaar) bij HLA-A*0201-positieve patiënten
met gevorderd UM dat niet eerder is behandeld bij een gevorderde of
gemetastaseerde ziekte. In dit onderzoek wordt IMCgp100 wekelijks toegediend
met een dosisverhogend schema per patiënt en vergeleken met de beperkte keuze
van de onderzoeker bij de goedgekeurde doses van die middelen. Patiënten die in
het onderzoek worden opgenomen, worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1
(IMCgp100:keuze van de onderzoeker) en gestratificeerd per
lactaatdehydrogenasestatus naar ofwel IMCgp100 (groep 1) in het dosisverhogende
schema per patiënt of naar de keuze van de onderzoeker (groep 2) bij de
goedgekeurde dosis om de 3 weken van een cyclus van 21 dagen.

Groep 1 (IMCgp100): Alle patiënten die worden gerandomiseerd naar groep 1 krijgen IMCgp100 met een intraveneuze infusie overeenkomstig het dosisverhogende schema per patiënt. Op C1D1 krijgen de patiënten 20 microgram (enkelvoudige dosis); op C1D8 krijgen de patiënten 30 microgram (enkelvoudige dosis); en vanaf C1D15 krijgen de patiënten de verhoogde dosis van 68 microgram. Vanwege de toxiciteit ten gevolge van afgifte van cytokine die wordt verwacht met IMCgp100 worden patiënten na de wekelijkse doses op C1D1, C1D8 en C1D15 met een ziekenhuisopname 's nachts opgevolgd. Groep 2 (keuze van de onderzoeker): Alle patiënten die worden gerandomiseerd naar groep 2 krijgen 1 van de 3 opties bij de keuze van de onderzoeker: dacarbazine bij het standaarddoseringsschema voor UM bij 1.000 mg/m2 toegediend op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen; ipilimumab bij het goedgekeurde doseringsschema voor niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom van 3 mg/kg toegediend op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen met maximaal 4 doses; of pembrolizumab bij het goedgekeurde doseringsschema van 2 mg/kg toegediend op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. Het middel dat volgens de keuze van de onderzoeker de voorkeur heeft, wordt vóór de randomisatie geselecteerd. In groep 2 is opvolging 's nachts niet nodig. De behandeling met IMCgp100, dacarbazine of pembrolizumab wordt toegediend, zoals beschreven, totdat de patiënt hetzij een onaanvaardbare toxiciteit ondervindt of tot duidelijke, bevestigde ziekteprogressie (PD : progressive disease) zoals gedefinieerd aan de hand van immuungerelateerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (irRECIST). Patiënten krijgen van ipilimumab maximaal 4 doses, tenzij zich een onaanvaardbare toxiciteit voordoet of ziekteprogressie wordt bevestigd voordat de behandeling is voltooid. Patiënten die PD ondervinden overeenkomstig de criteria van RECIST v.1.1 mogen verder worden behandeld totdat ze voldoen aan de criteria voor duidelijke, bevestigde PD overeenkomstig irRECIST. Patiënten die worden gerandomiseerd naar groep 2 en dacarbazine krijgen, stoppen met de behandeling bij ziekteprogressie overeenkomstig de beoordeling van RECIST v1.1. Patiënten die worden gerandomiseerd naar groep 2 en ipilimumab of pembrolizumab krijgen en PD ondervinden overeenkomstig de criteria van RECIST v.1.1 mogen verder worden behandeld totdat ze voldoen aan de criteria voor duidelijke, bevestigde PD overeenkomstig irRECIST. Voor patiënten die therapie voortzetten met IMCgp100, ipilimumab of pembrolizumab na initiële PD, wordt duidelijke, bevestigde PD gedefinieerd als een extra toename met 20% wat betreft tumorbelasting (som van de diameters van zowel beoogde als nieuwe laesies) ten opzichte van de initiële beoordeling van PD.

Risico's bij het nemen van IMCgp100
Er bestaat een kleine kans dat de patiënt een ernstige reactie ervaart op
IMCgp100 (het studiegeneesmiddel). Dergelijke bijwerkingen van geneesmiddelen
worden infusiereacties of allergische reacties genoemd en kunnen een ernstige
verandering in bloeddruk, ademhalingsproblemen, ernstige netelroos of
huiduitslag en mogelijk de dood veroorzaken. Bij patiënten bij wie deze
reacties optraden, kwam ook koorts, rillingen en zwelling van het gezicht of
het lichaam voor. De studiearts zal de patiënt zeer nauwgezet volgen terwijl de
patiënt het studiegeneesmiddel ontvangt en daarna. De arts heeft medicatie voor
noodgevallen beschikbaar, waarmee ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen
kunnen worden behandeld. Op bepaalde dagen in de studie dient de patiënt na
ontvangst van het studiegeneesmiddel IMCgp100 een nacht in het ziekenhuis te
worden gevolgd. De studiearts zal u precies vertellen op welke infusiedagen de
patiënt een nacht moet worden gevolgd.
Per 12 augustus 2016 hebben in totaal 81 patiënten met melanoom wekelijks
IMCgp100 genomen als aparte behandeling (zonder andere behandelingen). De
bijwerkingen die in deze studies in verband werden gebracht met IMCgp100 (ook
*gerelateerde bijwerkingen* genoemd) waren:
Vaak voorkomend: Bij meer dan 10% van de patiënten (meer dan 1 op de 10):
• Huiduitslag, droge huid, rode huid, huiderosie of huidschilfering
• Jeuk en algemene jeuk of algemene huiduitslag of huiduitbarstingen
• Zwelling van het gezicht, het lichaam en/of de ogen
• Koorts en/of rillingen
• Uitputting of vermoeidheid
• Misselijkheid of het gevoel te moeten overgeven
• Lage bloeddruk
• Hoofdpijn
• Laag aantal witte bloedcellen (immuuncellen in de bloedbaan)
• Braken (overgeven)
• Abdominale (buik) pijn, pijn in de ledematen (armen of benen), spierpijn,
pijn in de gewrichten of botten
• Diarree
• Griepachtige ziekte
• Verhoging van leverenzymen en levereiwitten in de bloedbaan
• Tintelend gevoel in de vingers en handen
• Gebleekte huid of vitiligo
• Verminderde eetlust
• Opwellingen
• Huidtintelingen
• Veranderingen in haarkleur
• Donkerder worden van de huid
• Vergeetachtigheid
• Duizeligheid
• Haarverlies

Niet vaak voorkomend: Bij 5-10% van de patiënten (meer dan 1 op de 20, minder
dan 1 op de 10):
• Snelle hartslag
• Laag aantal rode bloedcellen (anemie)
• Roodheid van de ogen of conjunctivitis
• Ademloosheid of ademhalingsproblemen
• Effecten op de huid, waaronder pijn, blaren, verroding van de huid rond de
mond, verhoogde gevoeligheid van de huid voor de zon, huidletsels of zonnebrand
• Rugpijn
• Lethargie of extreme vermoeidheid
• Hoesten
• Hoge bloeddruk
• Lage zoutniveaus, waaronder fosfaat of calcium in het bloed
• Nekpijn
• Pijn ter hoogte van de tumor of pijn in de lever
• Slechtziendheid
• Constipatie
• Zure oprispingen/maagzuur
• Algemene malaise
• Hypersensitiviteitsreactie
• Spierzwakte
• Veranderde smaaksensatie
• Gevoeligheid van de ogen voor licht
• Warmte opwellingen
• Verhoogde pancreasenzymen in het bloed

Bepaalde bijwerkingen kunnen bij bepaalde patiënten ernstiger zijn, maar minder
vaak voorkomen (tussen 1 op de 25 patiënten en 1 op de 4 patiënten). Dit zijn
de volgende:

• Huiduitslag
• Lage bloeddruk, die in verband kan worden gebracht met een hierboven
beschreven ernstige geneesmiddelreactie
• Hieronder beschreven ernstige geneesmiddelreactie
• Hierboven beschreven cytokine release syndroom
• Laag aantal witte bloedcellen (immuuncellen in de bloedbaan)
• Koorts
• Verhoging van leverenzymen en levereiwitten in de bloedbaan
• Lage fosfaatniveaus in het bloed

Risico's bij het nemen van dacarbazine
Hieronder worden enkele vaak voorkomende bijwerkingen genoemd die waargenomen
zijn bij patiënten die dacarbazine innamen volgens de dacarbazine-bijsluiter
uit januari 2016. Vraag de studiearts om een exemplaar van de bijsluiter met
alle risico's die in verband worden gebracht met dacarbazine, waaronder bekende
bijwerkingen.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: Bij meer dan 90% van de patiënten (meer dan
9 op de 10):
• Verminderde eetlust
• Misselijkheid of het gevoel te moeten overgeven
• Braken (overgeven)

Vanwege het grote aantal patiënten met misselijkheid en braken kan uw
studiearts u voorafgaand aan het nemen van dacarbazine medicaties voorschrijven
om deze bijwerkingen tegen te gaan.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen:
• Diarree
• Griepachtige ziekte
• Spierpijn
• Algemeen gevoel van onbehagen
• Haaruitval
• Tintelend gevoel in de vingers en handen
• Opwelling in het gezicht
• Gevoeligheid voor licht
Risico's bij het nemen van ipilimumab
Hieronder worden enkele vaak voorkomende bijwerkingen genoemd die waargenomen
zijn bij patiënten die ipilimumab innamen volgens de ipilimumab-bijsluiter uit
oktober 2015. Vraag de studiearts om een exemplaar van de bijsluiter met alle
risico's die in verband worden gebracht met ipilimumab, waaronder bekende
bijwerkingen.


Vaak voorkomende, ernstige bijwerkingen:
• Ontsteking van zowel de dunne als de dikke darm (enterocolitis)
• Ontsteking van de lever
• Jeuk, rode huid en huiduitslag (dermatitis)
• Zwakte of tinteling in de voeten, benen, armen en handen (neuropathieën)
• Problemen met hormoonproductie in het lichaam (endocrinopathieën)
• Ontsteking van de verschillende lagen van het oog (oculaire manifestaties)

Vaak voorkomende bijwerkingen:
• Uitputting/vermoeidheidsgevoel
• Diarree
• Ontsteking van de dikke darm (colitis)
• Jeuk

Risico's bij het nemen van pembrolizumab
Hieronder worden enkele vaak voorkomende bijwerkingen genoemd die waargenomen
zijn bij patiënten die pembrolizumab innamen volgens de
pembrolizumab-bijsluiter uit december 2015. Vraag de studiearts om een
exemplaar van de bijsluiter met alle risico's die in verband worden gebracht
met pembrolizumab, waaronder bekende bijwerkingen.

Vaak voorkomende, ernstige bijwerkingen:
• Pneumonie
• Ontsteking van de dikke darm (colitis)
• Ontsteking van de lever (hepatitis)
• Ontsteking van de hypofyse (endocrinopathieën)
• Ontsteking van de nieren (nefritis)

Vaak voorkomende bijwerkingen:
• Uitputting/vermoeidheidsgevoel
• Diarree
• Ontsteking van de dikke darm (colitis)
• Jeuk
• Huiduitslag
Risico's bij andere medicaties
IMCgp100 kan in verband worden gebracht met andere risico's die op dit moment
niet bekend zijn.

Risico's bij studieprocedures:
Risico van venapunctie/intraveneuze naaldinjectie
Er zal bloed worden afgenomen met een dunne naald die in de ader wordt
ingebracht. Rond de plek van bloedafname kan de patiënt milde pijn, kneuzing
en zwelling ervaren. Verder kunnen een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen
of infectie van de injectieplaats (zelden) voorkomen.
Risico's bij een elektrocardiogram (ecg)
Er zijn over het algemeen geen risico's bij het ondergaan van een ecg. De
patiënt kan echter roodheid, irritatie of uitslag op de huid ervaren op de
plekken waar de zelfklevende pleisters zijn aangebracht en verwijderd.
Risico's bij MRI-scans met contrastvloeistof
Bij bepaalde MRI-scans kan de patiënt een contrastvloeistof (verf) voor MRI
toegediend krijgen. Dit wordt in de ader geïnjecteerd met een dunne naald of
een plastic buisje. Op de plek waar de verf contrastvloeistof wordt
geïnjecteerd, kan de patiënt warmte of pijn voelen. De contrastvloeistof die
bij MRI-scans het vaakst wordt gebruikt is gadolinium. Tot de bijwerkingen
ervan de verf behoren misselijkheid, braken en hoofdpijn. Patiënten met een
abnormale nierfunctie of patiënten die een abnormale nierfunctie ervaren na
chronische leverziekte kunnen door gadolinium een ernstige aandoening
ontwikkelen, genaamd nefrogene systemische fibrose. Nefrogene systemische
fibrose stimuleert de verdikking van de huid, de organen en andere weefsels. De
exacte oorzaak is onbekend en er is geen doeltreffende behandeling. De
contrastvloeistof voor MRI wordt toegediend in hoeveelheden die goedgekeurd
zijn door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), maar de patiënt
zal deze niet ontvangen als hij/zij een abnormale nierfunctie heeft. Ernstige,
levensbedreigende allergische reacties die in verband worden gebracht met
ontvangst van contrastvloeistof zijn zeer zeldzaam.
Risico's bij CT-scans met contrastvloeistof
De risico's die in verband worden gebracht met een CT-scan zijn zeer zeldzaam.
Blootstelling aan straling ten gevolge van een CT-scan kan het risico op het
ontwikkelen van kanker op latere leeftijd vergroten. De patiënt zal ook een
contrastvloeistof ontvangen (jodium). De risico's die in verband worden
gebracht met de contrastvloeistof omvatten een warm of brandend gevoel op de
plek waar de intraveneuze slang voor toediening van de vloeistof geplaatst is;
de patiënt kan ook gedurende een paar seconden een opwelling of warmte in het
lichaam ervaren. Verder kan er een allergische reactie tegen jodium optreden,
eventueel in de vorm van huiduitslag of netelroos. Er zijn bij andere patiënten
die de contrastvloeistof jodium ontvingen zeldzame meldingen gedocumenteerd van
anafylactische shock, een ernstige, mogelijk levensbedreigende allergische
reactie die tot extreem lage bloeddruk, bewustzijnsverlies, coma en mogelijk de
dood kan leiden. De patiënt wordt nauwgezet gevolgd voor deze allergische
reacties en zal onmiddellijk worden behandeld bij het optreden ervan. Als de
patiënt allergisch isvoor jodium, dan dient hij/zij de studiearts op de hoogte
te brengen.
Risico's bij kernnaaldbiopsie
Deze procedure kan pijn doen en kneuzing, irritatie of littekenvorming op de
plek van de biopsie veroorzaken. In zeldzame gevallen kan de patiënt infectie
en/of interne bloeding ervaren en, afhankelijk van de plek van de biopsie, een
*geperforeerde long* en/of een *klaplong* (vanwege een abnormale verzameling
van lucht of gas in de ruimte die de longen van de borst scheidt). De
biopsieprocedure wordt normaal gesproken uitgevoerd onder plaatselijke
verdoving, waarbij de tumor- of huidlocatie gevoelloos wordt gemaakt.
Bijwerkingen voor plaatselijke verdoving komen zelden voor, maar zijn mogelijk:
stuiptrekkingen of toevallen, ademhalingsproblemen, pijn op de borst, snelle
hartslag, onregelmatige hartslag, duizeligheid, blauwige lippen en
vingernagels, slaperigheid, hoofdpijn, jeuk, misselijkheid en/of braken,
uitstulpende rode zwellingen op de huid, lippen, tong of in de keel,
rusteloosheid, ongewone vermoeidheid of zwakte, rugpijn, moeite bij het openen
van de mond, niet in staat zijn om darmbewegingen en/of urine te controleren,
verlies van seksuele functies, tijdelijke verlamming (verlies van functies) van
de benen, aanhoudende of langdurige gevoelloosheid of tinteling (*prikkend*
gevoel) van de lippen en mond, en rillingen.
Er kan ook beeldvormingsapparatuur worden gebruikt om de naald naar de gewenste
locatie te leiden. Dit kan gepaard gaan met echografie of radiografie. Bij het
gebruik van radiografie wordt de patiënt blootgesteld aan een kleine
hoeveelheid straling. Verder kan er een contrastvloeistof worden geïnjecteerd
(bijvoorbeeld jodium). Dit kan leiden tot bepaalde bijwerkingen, waaronder
netelroos, jeuk, een licht gevoel in het hoofd, misselijkheid en een
metaalachtige smaak in de mond. In zeldzame gevallen kan jodium leiden tot een
ernstige allergische reactie, waaronder shock, zeer lage bloeddruk en
hartstilstand.
Schade aan het ongeboren kind
De werking van IMCgp100 op een ongeboren kind is onbekend. De
comparatorgeneesmiddelen kunnen mogelijk ook schade aan de foetus toebrengen
bij toediening aan een zwangere vrouw. Het is heel belangrijk dat de patiënt 2
uiterst doeltreffende methoden van anticonceptie gebruikt om zwangerschap
tijdens deze studie te voorkomen. Tot de uiterst doeltreffende methoden behoren
barrièremiddelen, het spiraaltje en hormonale methoden.