Primaire doelstelling: Het karakteriseren van het effect van toediening van herhaalde doses brigatinib 180 mg eenmaal daags op de FK van een enkelvoudige dosis midazolam.Andere doelstellingen:Veiligheid: Het beoordelen van de veiligheid en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Eindpunten en beoordelingen:
* Primair: Midazolam FK-parameters in aanwezigheid en afwezigheid van
brigatinib, waaronder:
* gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf 0 tot oneindigheid (AUC*)
* Maximaal waargenomen concentratie (Cmax)
* Tijdstip van eerste optreden van Cmax (tmax).
Secundaire uitkomstmaten
Primair: Midazolam FK-parameters in aanwezigheid en afwezigheid van brigatinib,
waaronder:
* gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf 0 tot oneindigheid (AUC*)
* Maximaal waargenomen concentratie (Cmax)
* Tijdstip van eerste optreden van Cmax (tmax).
Andere eindpunten omvatten veiligheid en verdraagbaarheid.
Statistische overwegingen: Midazolam FK-parameters in aanwezigheid en
afwezigheid van brigatinib worden beschrijvend samengevat. Voor de schatting
van het effect van brigatinib op de PK van midazolam, de verhoudingen van
geometrisch gemiddelde midazolam AUC* en Cmax (met vs. zonder gelijktijdig
toedienen van brigatinib) en de bijbehorende 2-zijdige 90% CI's worden berekend
op basis van de variatie binnen patiënten met behulp van een
covariantie-analyse van gemengde effecten. Een tussentijdse analyse wordt
uitgevoerd nadat alle patiënten deel A van het onderzoek hebben afgerond.
Beschrijvende statistiek wordt voorgelegd voor continue veiligheidsvariabelen
(laboratoriumtestresultaten, vitale functies, gewicht) per geplande tijdstip.
Schuiftabellen voor laboratoriumparameters worden aangemaakt om veranderingen
te tonen in graad van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events, versie 4.03, van uitgangswaarde tot de slechtste waarde na de
uitgangswaarde.
Rechtvaardiging van de steekproefgrootte: Er wordt verwacht dat ongeveer 20
patiënten zullen worden ingeschreven om ongeveer 15 FK-beoordeelbare patiënten
te verkrijgen. De berekening van de steekproefgrootte was gebaseerd op het
verwachte 2-zijdige 90% CI voor het verschil tussen het gepaarde,
log-getransformeerde AUC*-gemiddelde van midazolam in afwezigheid en
aanwezigheid van brigatinib. De variatiecoëfficiënt binnen patiënten voor
midazolam AUC* werd geschat als 28% op basis van een samengevoegde analyse van
gegevens van 5 onderzoeken naar geneesmiddeleninteractie met midazolam,
uitgevoerd bij patiënten met kanker [1-5]. Ervan uitgaande dat de AUC*-
verhouding voor midazolam in de aanwezigheid versus afwezigheid van brigatinib
gelijk is aan 1, met een steekproefgrootte van 15, wordt verwacht dat de 90% CI
voor de AUC*-verhouding 0,84 tot 1,19 is op basis van de aannames van variatie.
Als de AUC*-verhouding voor midazolam in de aanwezigheid versus afwezigheid van
brigatinib gelijk is aan X, met een steekproefgrootte van 15, wordt verwacht
dat de 90% CI voor de AUC*-verhouding 0,84X tot 1,19X is op basis van de
aannames van variatie.
Achtergrond van het onderzoek
In vitro-onderzoeken met humane hepatocyten hebben aangetoond dat brigatinib,
in klinisch relevante concentraties van 1 tot 2,5 *M, een toename van de
cytochroom P450 3A (CYP3A4) messenger RNA-niveaus veroorzaakte (zie de
Investigator's Brochure voor meer informatie). Daarom kan brigatinib de
potentie hebben voor farmacokinetische (PK) geneesmiddelinteracties met
substraten van CYP3A door inductie van expressie van dit enzym, mogelijk
leidend tot verlaagde systemische blootstellingen van zijn substraten.
Het primaire doel van deze studie (Brigatinib-1001) is het evalueren van het
effect van herhaalde doses brigatinib op de PK van midazolam met een enkele
dosis, een gevoelig CYP3A-probesubstraat, om te bepalen of brigatinib, bij
therapeutische doses, klinisch betekenisvolle CYP3A-inductie produceert in vivo
en als dus, om strategieën te informeren voor het beheer van mogelijke
geneesmiddelinteracties (DDI's) tussen brigatinib en substraten van CYP3A.
Midazolam is een gevestigd gevoelig substraat van CYP3A dat vaak wordt gebruikt
in klinische geneesmiddelinteractie-onderzoeken om het effect van een
gelijktijdig toegediend geneesmiddel op CYP3A-activiteit te evalueren. Orale
doses midazolam variërend van 2 tot 7,5 mg zijn over het algemeen gebruikt in
klinische geneesmiddelinteractie-onderzoeken. Een 3 mg orale dosis midazolam
werd geselecteerd voor gebruik in dit onderzoek om een adequate
PK-karakterisering van midazolam na toediening in zowel de afwezigheid (dwz
baseline CYP3A-expressieniveaus) en aanwezigheid (dat wil zeggen, mogelijk
geïnduceerde CYP3A expressieniveaus) van brigatinib.
Het eerste deel van dit onderzoek (deel A) is bedoeld om het primaire doel van
het onderzoek te bereiken. Deel B is verkennend en stelt patiënten in staat om
door te gaan met brigatinib tot ziekteprogressie (PD). In aanvulling op
ALK-positieve patiënten met NSCLC, patiënten met
ROS1-positieve NSCLC en patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve
niet-vaste vaste tumoren - allemaal met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
ziekte - komen in aanmerking voor registratie, in een poging om verkennende
werkzaamheidsgegevens te verzamelen in deze patiëntenpopulaties.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: Het karakteriseren van het effect van toediening van
herhaalde doses brigatinib 180 mg eenmaal daags op de FK van een enkelvoudige
dosis midazolam.
Andere doelstellingen:
Veiligheid: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van brigatinib
bij patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve vaste tumoren.
Onderzoeksopzet
Opzet van het onderzoek:
Dit onderzoek bestaat uit 2 delen: Deel A (cyclus 1: farmacokinetiek [FK]
cyclus) en deel B (cyclus 2 en later: behandelingscycli). Deel A van het
onderzoek zal een opzet met een vaste volgorde gebruiken gedurende een enkele
behandelingscyclus van 28 dagen. Patiënten krijgen een 3 mg orale dosis van
midazolam op dag 1 van deel A, met seriële monstername voor FK gedurende 24 uur
na het toedienen om de FK van midazolam te karakteriseren in afwezigheid van
brigatinib. Brigatinib 90 mg wordt vervolgens eenmaal daags (q.d.) oraal
toegediend op dag 2 tot en met 8. Als de 90 mg eenmaal daags dosis brigatinib
door de patiënt wordt getolereerd, wordt de dosis brigatinib verhoogd tot 180
mg eenmaal daags, te beginnen op dag 9 en voortgezet tot dag 28 (in
overeenstemming met de voorschrijfinformatie in de Verenigde Staten [VS]). Bij
patiënten die verhoogd zijn tot brigatinib 180 mg eenmaal daags, wordt een 3 mg
orale dosis van midazolam toegediend op dag 21 van deel A, met seriële
monstername voor FK gedurende 24 uur na het toedienen om de FK van midazolam te
karakteriseren in aanwezigheid van brigatinib.
Alle patiënten in deel A bij wie de FK niet kan worden beoordeeld worden
vervangen. Patiënten worden geacht FK-beoordeelbaar te zijn als ze het door het
protocol gespecificeerde doseringsschema krijgen tijdens deel A (inclusief de
180 mg eenmaal daags dosis brigatinib) zonder dosisverminderingen of
-onderbrekingen gedurende tot en met het voltooien van de monstername voor FK
(dag 22); geen uitgesloten gelijktijdige medicatie ontvangen tot en met het
voltooien van de monstername voor FK; en voldoende midazolam
concentratie-tijdgegevens hebben om een betrouwbare schatting van de
FK-parameters mogelijk te maken door niet-compartimentele analysemethoden.
Na het voltooien van deel A, kunnen patiënten doorgaan naar deel B om de
mogelijke therapeutische voordelen van brigatinib te ontvangen. Alle patiënten
die worden vervangen omdat ze in deel A niet beoordeelbaar zijn, zullen ook in
aanmerking komen om door te gaan met deel B. De startdosis van brigatinib in
deel B zal de dosis zijn die door de patiënt werd getolereerd aan het eind van
deel A. Deel B van het onderzoek zal een 28 dagen durende behandelingscycli
omvatten waarin brigatinib blijft toegediend eenmaal daags met de hoogst
getolereerde dosis (tot 180 mg eenmaal daags) tot ziekteprogressie (PD),
onverdraagbare toxiciteit of tot aan een ander stopzettingscriterium wordt
voldaan. Patiënten die in deel A niet tot 180 mg eenmaal daags kunnen verhogen
blijven op 90 mg eenmaal daags of lager. De beschikbare dagelijkse orale doses
brigatinib in deel A en deel B omvatten 180, 120, 90 en 60 mg, waardoor de
dosis bij patiënten kan worden verlaagd in geval van onverdraagbaarheid.
Ziektebeoordelingen door de onderzoeker, aan de hand van de Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors, versie 1.1, en beoordeeld met behulp van
computertomografie en/of magnetische resonantie beeldvorming, worden uitgevoerd
tijdens de screening; met tussenpozen van 8 weken tijdens de behandeling
(d.w.z. op dag 28 [±3 dagen] van elke even genummerde cyclus) tot en met cyclus
14; en daarna om de 12 weken (d.w.z. om de 3 cycli) en bij het einde van de
behandeling (EB). Veiligheid wordt beoordeeld gedurende het hele onderzoek,
waaronder melden van bijwerkingen tot en met de opvolgingsperiode van 30 dagen
na EB. Daaropvolgende behandeling zal ook worden vastgelegd tijdens de
opvolgingsperiode van 30 dagen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A: Midazolam: 2 enkelvoudige 3 mg doses op dag 1 en dag 21. Brigatinib: 90 mg q.d. x 7 dagen, gevolgd door 180 mg q.d.× 20 dagen. Deel B: Brigatinib met de hoogst getolereerde dosis (180, 120, 90, of 60) q.d. × 28 dagen per cyclus. Tijdens deel B kunnen patiënten tot 23 maanden behandeling ontvangen, of behandeling tot PD, onverdraagbare toxiciteit of tot aan een ander stopzettingscriterium wordt voldaan. Als patiënten na 23 maanden nog steeds voordeel ondervinden, kunnen ze de optie hebben om door te gaan met brigatinib als monotherapie met dezelfde dosis.
Inschatting van belasting en risico
Alle geneesmiddelen hebben de mogelijkheid van complicaties en ongewenste
bijwerkingen die op dit moment onbekend zijn en mogelijks kunnen voorkomen.
De meest voorkomende bijwerkingen van gecontroleerde klinische studies (gemeld
bij 10% of meer patiënten) zijn:
* Pneumonie of longinfectie; symptomen zijn onder meer hoest, kortademigheid,
koorts, koude rillingen, pijn op de borst, hoofdpijn, zweten en zwakte
* Een laag aantal rode bloedcellen (waardoor de patient zich moe kan voelen)
* Een laag aantal witte bloedcellen (waaronder totaal aantal witte bloedcellen
of een bepaald type witte bloedcellen zoals lymfocyten of neutrofielen) wat het
risico op infectie zou kunnen verhogen
* Hoge bloedsuikerspiegels
* Hoge insulinespiegels die een lage bloedsuikerspiegel, zwakte, veranderingen
in de mentale toestand en/of gewichtstoename kunnen veroorzaken
* Verminderde eetlust
* Laag natrium-, kalium-, magnesium- en fosfaatgehalte in het bloed
* Hoog calciumgehalte in het bloed
* Hoofdpijn
* Perifere neuropathie, een aandoening waarbij zenuwen buiten de hersenen en
het ruggenmerg (perifere zenuwen) zijn beschadigd, wat kan leiden tot symptomen
zoals gevoelloosheid, tintelingen, stekelig gevoel, zwakte of pijn
* Duizeligheid
* Visuele stoornissen
* Hoge bloeddruk
* Hoesten
* Kortademigheid
* Misselijkheid
* Diarree
* Braken
* Verstopping
* Buikpijn
* Ontsteking van de mondslijmvliezen, waaronder de wangen, het tandvlees, de
tong, de lippen, de keel en het gehemelte of de bodem van de mond
* Verhoogde leverenzymen (aspartaataminotransferase (AST) verhoogd of
alanine-aminotransferase (ALT) verhoogd) hetgeen kan wijzen op schade aan de
lever
* Verhoogd lipase niveau (een enzym dat in het bloed wordt gemeten en dat de
functie van de alvleesklier aangeeft; verhogingen in lipase kunnen wijzen op
ontsteking van de alvleesklier)
* Verhoogd amylase niveau (een enzym dat in het bloed wordt gemeten en dat de
functie van de alvleesklier aangeeft; verhogingen in amylase kunnen wijzen op
ontsteking van de alvleesklier)
* Verhoogd alkalinefosfatase niveau, een enzym in het bloed dat wordt
geproduceerd door de lever en andere organen
* Huiduitslag
* Jeukende huid
* Verhoogd creatinefosfokinase niveau (een enzym dat in het bloed wordt
gemeten), verhogingen kunnen wijzen op beschadiging of stress van spierweefsel,
het hart of hersenen
* Spierpijn (waaronder spierspasmen)
* Gewrichtspijn
* Verhoogd creatinine niveau, hetgeen kan wijzen op nierschade
* Vermoeidheid of moe zijn
* Oedeem (ophoping van vocht in het lichaam waardoor het getroffen weefsel kan
opzwellen)
* Koorts (>38°C)
Vaak voorkomende bijwerkingen (gemeld bij 1-9% van de patiënten) zijn:
* vertraagde bloedstolling
* geheugenproblemen
* verstoring van de smaakzin
* versnelde of langzame hartslag
* infectie van de bovenste luchtwegen, symptomen zijn onder meer
neusverstopping, niezen, hoesten, koorts en keelpijn
* slapeloosheid of geen voldoende hoeveelheid of kwaliteit van slaap kunnen
krijgen
* elektrocardiogram QT verlengd (een verandering in het ecg, een onderzoek van
het elektrisch systeem van het hart dat kan wijzen op een verhoogd risico op
ernstige afwijkingen in het hartritme)
* merkbare snelle, sterke of onregelmatige hartslag
* pneumonitis (ontsteking van de longen) of interstitiële longziekte (ILZ),
ziekten die de longen treffen
* indigestie of maagklachten
* droge mond
* winderigheid of ophoping van gas, meestal in overmaat, dat aanwezig is in het
darmkanaal en het lichaam verlaat vanuit het rectum
* verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH)-niveau, een enzym dat aanwezig is in
veel lichaamsweefsels, vooral hart, lever, nieren, spieren, hersenen,
bloedcellen en longen. LDH wordt meestal gemeten om te controleren op
weefselbeschadiging
* droge huid
* verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht of lampen
* pijn in de ledematen
* spier- en botpijn in de borst
* pijn op de borst die geen verband met het hart houdt
* pijn
* ongemak of pijn op de borst
* gewichtsverlies
* hoog cholesteralgehalte in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1% van patiënten):
* Spier- en/of botstijfheid
Mogelijke risico's van midazolam
De mogelijke risico's die gepaard gaan met het gebruik van brigatinib en
midazolam in combinatie zijn niet bekend. Raadpleeg uw arts voor meer
informatie over voorzorgsmaatregelen, waarschuwingen, contra-indicaties en
bijwerkingen die verband houden met behandeling met midazolam of bekijk de
voorschrijfinformatie van midazolam.
*
Het onderzoeksgeneesmiddel kan een risico vormen voor zich ontwikkelende
foetussen of voor baby's die borstvoeding krijgen. Omdat het
onderzoeksgeneesmiddel invloed kan hebben op een ongeboren baby, mogen
vrouwelijke deelnemers tijdens dit onderzoek niet zwanger worden en moeten
mannelijke deelnemers tijdens dit onderzoek niet proberen een kind te verwekken
bij hun
vrouwelijke partner(s).
Publiek
Landsdowne Street 40
Cambridge MA 02139
US
Wetenschappelijk
Landsdowne Street 40
Cambridge MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, die aan één van de 4 volgende criteria voldoen:
-Met lokaal gevorderede of gemetasteerde ALK-positieve NSCL die progressive of onverdraagbaarheid toonden bij behandeling met ten minste 1 andere ALK-remmer.;- Met ALK-positieve niet-longgerelateerde solide tumoren, lokaal gevorderd, voor wie geen niet-experimentele standaardbehandeling beschikbaar.;- Met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ROS1-positieve NSCLC die progressie toonden bij behandeling met crizotinib of onverdraagbaarheid toonden voor crizotinib, of;- Met ROS1-positieve niet-longgerelateerde lokaal gevorderde solide tumoren voor wie geen niet-experimentele standaardbehandeling beschikbaar is.;2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1.;3. Tenminste 1 doelwitlaesie volgens Reponse Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1;4. Hertsteld zijn van toxiciteiten die verband houden met eerdere antikankertherapieën volgens het Common Cancer Institute
terminologiecriteria voor bijwerkingen (NCI CTCAE) versie 4.03 Grade minder dan of gelijk aan (& lt; =) 1;5. Geschikte veneuze toegang, voor de afname van onderzoek vereiste bloedmonsters (dat wil zeggen, inclusief PK en laboratoriumveiligheidstests).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Systemisch behandeling met sterke of matige cytochroom P450-3A-remmers of inductoren binnen 14 dagen vóór de inschrijving.;2. Eerdere behandeling met brigatinib. ;3. ALK-remmertherapie ontvangen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.;4. Behandeld met een antikanker onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, welke dat ook is langer, vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.;5. Chemotherapie of bestraling ontvangen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve voor stereotactische radiochirurgie (SRS) of stereotactische radiotherapie van het lichaam.;6.Antineoplastische monoklonale antilichamen ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;7. Een grote operatie ondergaan binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Kleine chirurgische ingrepen, zoals plaatsing van de katheter of minimaal invasieve biopsieën zijn toegestaan.;8. Compressie van het ruggenmerg hebben (symptomatisch of asymptomatisch en gedetecteerd door radiografische beeldvorming). Patiënten met gemetastaseerde ziekte en die geen compressie van het ruggenmerg hebben, zijn toegestaan.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | NCT03420742 |
| EudraCT | EUCTR2018-001624-19-NL |
| CCMO | NL66230.031.18 |